בהתקדמות מבטיחה לטיפול בסרטן, מדענים מאוניברסיטת נורת'ווסטרן הנדסו מחדש את המבנה המולקולרי של תרופה כימותרפית נפוצה, מה שהופך אותה למסיס ויעילה יותר ופחות רעילה באופן דרמטי.
במחקר החדש, הצוות עיצב תרופה חדשה מהיסוד כחומצת גרעין כדורית (SNA) – ננו-מבנה השוזר את התרופה ישירות לתוך גדילי DNA המצפים כדורים זעירים. עיצוב זה הופך תרופה מסיסת גרועה, בעלת ביצועים חלשים, לקוטל סרטן רב עוצמה וממוקד, שמותיר תאים בריאים ללא פגע.
לאחר שפיתח את הטיפול החדש, הצוות בדק אותו במודל חיה קטן של לוקמיה מיאלואידית חריפה (AML), סרטן דם שנע במהירות וקשה לטיפול. בהשוואה לתרופה הכימותרפית הסטנדרטית, התרופה המבוססת על SNA נכנסה לתאי לוקמיה ביעילות פי 12.5, הרגה אותם עד פי 20,000 ביעילות והפחיתה את התקדמות הסרטן פי 59 – כל זאת ללא תופעות לוואי שניתנות לזיהוי.
עבודה זו היא דוגמה נוספת לפוטנציאל של ננו-רפואה מבנית, תחום חדש שבו מדענים משתמשים בשליטה מבנית מדוייקת, כמו גם קומפוזיציה, כדי לכוונן את האופן שבו ננו-תרופות מתקשרות עם גוף האדם. עם שבעה טיפולים מבוססי SNA שנמצאים כיום בניסויים קליניים, הגישה החדשה יכולה להוביל לחיסונים וטיפולים חזקים לסרטן, מחלות זיהומיות, מחלות ניווניות ומחלות אוטואימוניות.
המחקר יתפרסם מחר (29 באוקטובר) בכתב העת ACS Nano.
"במודלים של בעלי חיים, הוכחנו שאנחנו יכולים לעצור את הגידולים במסלולם", אמר צ'אד א. מירקין מצפון ווסטרן, שהוביל את המחקר. "אם זה מתורגם למטופלים אנושיים, זו התקדמות ממש מרגשת. זה אומר כימותרפיה יעילה יותר, שיעורי תגובה טובים יותר ופחות תופעות לוואי. זו תמיד המטרה בכל סוג של טיפול בסרטן."
חלוץ בכימיה ובננו-רפואה, מירקין הוא פרופסור ג'ורג' ב' רתמן לכימיה, הנדסה כימית וביולוגית, הנדסה ביו-רפואית, מדעי חומרים והנדסה ורפואה ב-Northwestern, שם יש לו מינויים במכללת ויינברג לאמנויות ומדעים, בית הספר להנדסה מקורמיק ובבית הספר לרפואה של פיינברג. הוא גם המנהל המייסד של המכון הבינלאומי לננוטכנולוגיה וחבר במרכז הסרטן המקיף של רוברט ה. לוריא של אוניברסיטת נורת'ווסטרן.
עבור המחקר החדש, מירקין וצוותו התמקדו בתרופה הכימותרפית המסורתית 5-fluorouracil (5-Fu), שלעתים קרובות לא מצליחה להגיע לתאי סרטן ביעילות. ומכיוון שהוא תוקף גם רקמות בריאות, 5-Fu גורם לאינספור תופעות לוואי, כולל בחילות, עייפות ובמקרים נדירים אפילו אי ספיקת לב.
לדברי מירקין, התרופה עצמה היא לא הבעיה – אלא איך הגוף מעבד אותה. 5-Fu מסיס בצורה גרועה, כלומר פחות מ-1% ממנו מתמוסס בנוזלים ביולוגיים רבים. רוב התרופות צריכות להתמוסס בזרם הדם לפני שהן יכולות לעבור בגוף כדי להיכנס לתאים. אם תרופה אינה מסיסה בצורה גרועה, היא מתגבשת או שומרת על צורה מוצקה, והגוף אינו יכול לספוג אותה ביעילות.
כולנו יודעים שכימותרפיה היא לעתים קרובות רעילה להחריד. אבל הרבה אנשים לא מבינים שהוא גם לעתים קרובות מסיס בצורה גרועה, אז אנחנו צריכים למצוא דרכים להפוך אותו לצורות מסיסות במים ולספק אותו ביעילות."
צ'אד א. מירקין, פרופסור ג'ורג' ב' רתמן לכימיה, הנדסה כימית וביולוגית, הנדסה ביו-רפואית, מדע חומרים והנדסה ורפואה, אוניברסיטת נורת'ווסטרן
כדי לפתח מערכת מסירה יעילה יותר, מירקין והצוות שלו פנו ל-SNAs. הומצא ופותח על ידי מירקין ב-Northwestern, SNAs הם ננו-מבנים כדוריים עם ליבת ננו-חלקיקים מוקפת במעטפת צפופה של DNA או RNA. במחקרים קודמים גילה מירקין שתאים מזהים SNAs ומזמינים אותם פנימה. במחקר החדש, הצוות שלו בנה SNAs חדשים כשהכימותרפיה משולבת כימית בגדילי ה-DNA.
"לרוב התאים יש קולטנים לאוכלים על פני השטח שלהם", אמר מירקין. "אבל תאים מיאלואידים מביעים יתר על המידה את הקולטנים האלה, אז יש אפילו יותר מהם. אם הם מזהים מולקולה, אז הם ימשכו אותה לתוך התא. במקום שיצטרכו בכוח את דרכם לתוך התאים, SNAs נלקחים באופן טבעי על ידי הקולטנים האלה".
כפי שחשדו מירקין וצוותו, העיצוב המבני מחדש שינה לחלוטין את האופן שבו 5-Fu קיים אינטראקציה עם תאי הסרטן. שלא כמו מולקולות כימותרפיה צפות חופשיות וחסרות מבנה, התאים המיאלואידים זיהו וספגו בקלות את צורת ה-SNA. ברגע שנכנסו, אנזימים פירקו את מעטפת ה-DNA כדי לשחרר את מולקולות התרופה, שהרגו את התא הסרטני מבפנים.
בניסויים בעכברים, הטיפול חיסל את תאי הלוקמיה עד לסיומו בדם ובטחול והאריך באופן משמעותי את ההישרדות. ומכיוון שה-SNAs מכוונים באופן סלקטיבי לתאי AML, רקמות בריאות נותרו ללא פגע.
"התרופות הכימותרפיות של היום הורגות את כל מה שהם נתקלים בהן", אמר מירקין. "לכן, הם הורגים את התאים הסרטניים אבל גם הרבה תאים בריאים. הרפואה המבנית שלנו מחפשת את התאים המיאלואידיים. במקום להציף את כל הגוף בכימותרפיה, היא מספקת מינון גבוה יותר וממוקד יותר בדיוק היכן שהוא נחוץ".
בשלב הבא, הצוות של מירקין מתכנן לבחון את האסטרטגיה החדשה בקבוצה גדולה יותר של מודלים של בעלי חיים קטנים, ולאחר מכן לעבור למודל של בעלי חיים גדול יותר, ובסופו של דבר, בניסויים קליניים בבני אדם, לאחר שהמימון יובטח.
המחקר, "חומצות גרעין כדוריות כימותרפיות", נתמך על ידי המכון הלאומי לסרטן והמכון הלאומי לסוכרת ומחלות עיכול וכליות. עבודה זו קיבלה לאחרונה תמיכה נוספת מהמרכז המקיף לסרטן רוברט ה. לוריא של אוניברסיטת נורת'ווסטרן.
