מחקרים של מדעני בית הספר לרפואה של UMass Chan, שרון קנטור, PhD, ו- Jenna M. Whalen, PhD, מהווים הסבר חדש כיצד תרופות לוחמות סרטן תוקפות והרסו תאי גידול BRCA1 ו- BRCA2. פורסם ב סרטן טבעעבודתם ממחישה כיצד שבירה קטנה של DNA של DNA-A בגדיל אחד של ה- DNA-CAN מתרחבת לפער DNA גדול חד-גדילי, והורג תאי סרטן מוטציה של BRCA, כולל תאי סרטן שד עמידים לתרופות. ממצאים אלה מזהים פגיעות חדשה שעשויה להוות יעד פוטנציאלי לטיפול טיפולי חדש.
מוטציות בגנים מדכאי BRCA1 ו- BRCA2-Tumor הממלאים תפקיד מכריע בתיקון ה- DNA-מגדילים באופן מהותי את הסבירות לסרטן. עם זאת, סוגי סרטן אלה רגישים למדי לתרופות נגד סרטן כמו מעכבי פולימראז פולי (ADP-ribose) (PARPI). כאשר הם מצליחים, טיפולי סרטן אלה גורמים לפגיעה מספקת ב- DNA כדי לעורר מוות של תאי סרטן. עם זאת, מערך הנזקים השונים שעלולים הנגרמים על ידי תרופות אלה מקשה על הצבת הגורם המדויק למוות של תאים. בנוסף, עמידות ל- PARPI מתרחשת, מסבכת את הטיפול ומובילה לסרטן חוזר.
החשיבה המקובלת הייתה כי הפסקות DNA חד-גדילות מפסקות של PARPI שיצרו בסופו של דבר הפסקות DNA כפול גדילים, וזה מה שהרג את תאי הסרטן המוטנטים של BRCA. עם זאת, לא היה הרבה בספרות שאישר ניסוי אמונה זו. החלטנו לחזור להתחלה ולהשתמש בכלי הנדסת גנום כדי לראות כיצד התאים הללו התמודדו עם ניקוי גדילים יחיד ל- DNA שלהם. "
ד"ר שרון קנטור, ה יו"ר גלדיס סמית מרטין באונקולוגיה ופרופסור לביולוגיה מולקולרית, תאים וסרטן
בעזרת טכנולוגיית CRISPR, הציגו קנטור וד"ר וואלן, חוקר פוסט-דוקטורט במעבדת החזן, גדיל יחיד קטן פורץ לכמה קווי תאי סרטן השד, כמו אלה עם המוטציה BRCA1 ו- BRCA2, כמו גם תאים דוכי BRCA. הם גילו כי תאים עם מחסור BRCA1 או BRCA2 היו רגישים באופן ייחודי ל- NICS. הם גם מצאו כי תאי סרטן השד המאבדים רכיבים במתחם המגנים על DNA מפני קיצוצים קצה DNA מיותרים הופכים עמידים לתרופות כימותרפיות כמו מעכבי PARP. עם זאת, שחזור תפקודי תיקון DNA של גדיל כפול בתאי סרטן השד לא הציל את התאים למות, ובכך הוכיח כי תפקודי תיקון אלה אינם קריטיים להישרדות תאי סרטן השד. במקום זאת, התאים הופכים להיות רגישים עוד יותר לניקי גדילים יחידים, אשר אז צוברים ויוצרים פערים גדולים.
"הממצאים שלנו מגלים שזה כריתה של ניק לפער DNA חד-גדילי שמניע את הקטלניות הסלולרית הזו", אמר וואלן. "זה מדגיש מנגנון מובהק של ציטוטוקסיות, כאשר כריתה מוגזמת, במקום תיקון DNA כושל על ידי רקומבינציה הומולוגית, עומדת בבסיס הפגיעות של תאים חסרי BRCA לנזק הנגרם על ידי ניק."
הממצאים מראים כי PARPI עשויה לעבוד גם על ידי יצירת ניכרים בתאי סרטן BRCA1 ו- BRCA2, ולנצל את חוסר יכולתם לעבד ביעילות נגעים אלה. עבור סרטן שפיתח התנגדות ל- PARPI, טיפולים המעוררים NICK מספקים מנגנון מבטיח לעקוף התנגדות ולמקד באופן סלקטיבי פגיעויות תלויות כריתה.
"חשוב לציין כי הממצאים שלנו מציעים דרך קדימה לטיפול בתאים עמידים ל- PARPI שהחזירו לתיקון רקומבינציה הומולוגית: כדי להרוג תאים אלה, ניתן היה לגרום לניקים כמו באמצעות קרינה מייננת", אמר קנטור. "על ידי מיקוד לניקים בדרך זו, טיפולים יכולים לנצל ביעילות את הפגיעויות המתמשכות של תאי סרטן עמידים אלה."
