שני מחקרים נלווים שפורסמו ב חקר הסרטן ממדענים ממרכז הסרטן Moffitt מזהים גישות שונות אך משלימות להתגבר על עמידות לתרופות בסרטן ריאות KRAS G12C-מוטנטי של תאים לא קטנים.
גנים של RAS מייצרים חלבונים הפועלים כמו מתגי הפעלה/כיבוי לצמיחת תאים. בתאים בריאים, זה עוזר לווסת תפקוד תקין של רקמות. אבל כאשר RAS עובר מוטציה, במיוחד בסוגי סרטן כמו סרטן ריאות של תאים לא קטנים, הוא יכול להיתקע במצב "מופעל", ולגרום לצמיחת גידול בלתי מבוקרת. KRAS G12C היא אחת המוטציות הנפוצות והאגרסיביות ביותר. על פי הקרן לסרטן הריאות של אמריקה, לכ-15-25% מהחולים עם סרטן ריאות של תאים לא קטנים יש מוטציית KRAS, כאשר תת-הסוג G12C הוא הנפוץ ביותר, שנמצא בכ-10-14% מהמקרים.
המחקר הראשון מראה שסוגי סרטן יכולים להפעיל מחדש את איתות RAS כדי להתחמק ממעכבי KRAS G12C, אך מעכבי RAS(ON) מהדור הבא יכולים לחסום את הבריחה הזו ולהחזיר את השליטה בגידול. המחקר השני מדגים כי מיקוד ל-CDK12/13, מווסתים מרכזיים של תיקון DNA ומיטוזה, יכול לעכב או למנוע עמידות ולהרוג באופן סלקטיבי תאים סרטניים עמידים. יחד, ממצאים אלו מציעים אסטרטגיה דו-כיוונית להרחבת התגובה לטיפול ולשיפור התוצאות עבור המטופלים.
ממצאים מרכזיים:
-
עמידות מלווה גם ברגישות מוגברת למעכבי CDK12/13, אשר משבשים את תיקון ה-DNA וגורמים לעצירה מיטוטית. טיפול משותף במעכבי KRAS ו-CDK12/13 עיכב התנגדות ויכול להתגבר על מנגנון עמידות מונע על ידי RAS.
מדוע עמידות למעכבי KRAS G12C מהווה אתגר כה קריטי?
טיפולים אלו שינו את המשחק, אך היתרונות שלהם לרוב אינם נמשכים. גידולים מוצאים דרכים להפעיל מחדש את מסלולי הגדילה או להסתגל באמצעות מנגנונים לא גנטיים, מה שהופך עמידות לנפוצה.
כיצד מעכבי RAS(ON) עוזרים להתמודד עם זה?
מעכבי RAS(ON) מכוונים למצב הפעיל של RAS, מה שמאפשר לחוקרים לסגור לא רק את המוטציה המקורית של הנהג אלא גם את RAS מסוג פראי שגידולים פונים אליו לעתים קרובות כפתרון עוקף. זה עוזר לסגור דרכי מילוט.
היכן משתלב עיכוב CDK12/13?
התנגדות גם הופכת גידולים לפגיעים בדרך אחרת. הם הופכים תלויים יותר בתיקון DNA ובקרה מיטוטית. מעכבי CDK12/13 מנצלים את החולשה הזו, וגורמים לעצירה מיטוטית ומוות תאי גידול במודלים עמידים
מה קורה כשמשלבים גישות אלו?
שילוב של מעכבי KRAS G12C עם חסימת CDK12/13 עיכב או מנע את הופעת העמידות הן בתרבית תאים והן במודלים של בעלי חיים, והאריך את משך התגובה לטיפול.
כיצד ממצאים אלה יכולים להשפיע על חולים?
שני מחקרים אלו מספקים מפה ברורה יותר לתרגום לקליניקה. על ידי התמקדות בהבנת מנגנוני ההתנגדות המדויקים, ניתן לספק שילובים של חומרים כראוי כדי להתגבר על המצב העמיד.
מחקרים אלה נתמכו על ידי המכון הלאומי לסרטן (5R01CA262530-0, P30-CA076292) ומדינת פלורידה Bankhead Coley Grant (5BC07).
