בסקירה שפורסמה לאחרונה בכתב העת דוֹפֶק, דיוויד קרטיס ממכון הגנטיקה של UCL, אוניברסיטאי קולג' בלונדון, סוקר מחקר וריאנטים גנטיים היסטורי ומתמשך עם דגש על יתר לחץ דם. הוא עוקב אחר ההתקדמות של מחקרים שנעשו בזיהוי קשרים גנטיים, גילוי המנגנונים התפקודיים העומדים בבסיס תפקידי הגנטיקה בסיכון ליתר לחץ דם, וההשלכות הקליניות של מחקרים אלה בהנחיית הערכת סיכון עתידית והתערבויות במחלות.
בעוד שממצאיו חושפים את הקשר בין מאות וריאנטים גנטיים נפוצים ליתר לחץ דם, כשההשפעה של הראשונים על האחרון משתנה על בסיס גן, סקירה זו מדגישה את חוסר הסבירות של מחקר וריאנטים גנטיים מתמשך ועתידי שיגלה תרופה או מסלול טיפולי חדש. ובכך להגביל את הרלוונטיות הקלינית של התחום.
סקירה: גרסאות גנטיות הקשורות לסיכון ליתר לחץ דם: התקדמות והשלכות. קרדיט תמונה: Shine Nucha / Shutterstock
שונות גנטית, תפקידה של הברירה הטבעית והצורך בסקירה זו
למרות שכל בני האדם זהים ב-99.9% מבחינה גנטית, מוטציות הנגרמות על ידי שכפול שגוי של DNA מאפשרות ליצור שינויים ברצף. במקרים מסוימים, בעיקר כאשר מתרחשות מוטציות בגנים מקודדים, וריאציות אלו יכולות להשפיע באופן עמוק על רגישותם של אנשים למחלות. מחקר שמטרתו לזהות את הווריאציות הגנטיות הללו ולפענח את הקשרים הקליניים ביניהן צופה עתיד של רפואה מותאמת אישית וטיפול גנטי מונע.
"גרסאות בעלות השפעה אפסית או מינימלית שהתרחשו בשלב מוקדם של האבולוציה האנושית יכולות, באמצעות תהליך הנקרא סחף גנטי, לגדול ולהיות נפוצות, כך שניתן לצפות בהן כיום בחלק ניכר מהאנשים. לעומת זאת, כל וריאנט שגורם להפרעה חמורה של תהליך פיזיולוגי חיוני נוטה לנכש במהירות מהאוכלוסייה באמצעות תהליך הברירה הטבעית, ומכאן, וריאנטים עם השפעות גדולות על הסיכון למחלה צפויות להיות נדירות מאוד".
בעוד שמחקר וריאנטים גנטיים היה עד להתקדמות מהירה לאחרונה, עם טכניקות כמו מחקרי אסוציאציה רחבה של גנום (GWAS) המאפשרות זיהוי של אלפי וריאנטים המערבים אפילו יותר גנים במחלות כרוניות רבות, תחום זה, למרבה הצער, נותר בחיתוליו, עם מעטים סקירות המסכמות את ההתקדמות הללו ודנות בהשלכות שלהן על הרופאים והציבור הרחב כאחד. הקשר בין גנטיקה ליתר לחץ דם הוא מחדל בולט בהקשר זה, בהתחשב בכך שהמצב והמחלות הנלוות שלו מייצגים את הגורם המוביל לתמותה אנושית ברחבי העולם.
לגבי המחקר
המחקר הנוכחי מבקש לאסוף ספרות על וריאנטים גנטיים המתרחשים באופן טבעי והקשרים שלהם עם יתר לחץ דם. הוא נוגע בהיסטוריה של המחקר בתחום תוך התמקדות בתוצאות של פרויקטים גדולים אחרונים ברצף אקסומים. הסקירה כוללת יותר מ-35 פרסומים בַּמַבחֵנָה דגמים, in vivo ניסויים קליניים, ומחקרי אסוציאציות של גנום ואקזום, המזהים גרסאות הקשורות ליתר לחץ דם ובהמשך חושפים את היסודות המכניסטיים שלהם. לבסוף, הוא דן בהשלכות הקליניות של מחקר וריאנטים גנטיים בעבר ובהווה ומה המשמעות של זה עבור הדיוט של העתיד.
מחקר על אסוציאציות גנטיות
לפני מחקרי אסוציאציות בקנה מידה גדול עדכניים, בוצעו חקירות לגבי הקשרים של מחלות גנטיות ליתר לחץ דם. באופן מנוגד לאינטואיציה, חקירות אלו הובילו לגילוי של וריאנטים גנטיים נדירים הקשורים למחלות כמו היפרפלזיה מולדת של יותרת הכליה, פסאודו-היפואלדוסטרוניזם והיפראלדוסטרוניזם משפחתי, שאולי לא התגלו בשיטות הנוכחיות, שהאחרון מקריב רגישות לכיסוי רחב יותר.
למרות הקשיים שלהם בזיהוי גרסאות נדירות, מחקרי האסוציאציות של הגנום והאקסום הם מייצגים אוכלוסיה ואפשרו גילוי של אלפי לוקוסים גנטיים הקשורים לסיכון ופתולוגיה ליתר לחץ דם, הבולטים שבהם הם המחקרים שנעשו על ידי בריטניה (בריטניה) ביובנק. הגדול מבין המחקרים הללו כלל יותר ממיליון פרטים וחשף 901 לוקוסים גנטיים קשורים.
"היכולת לבצע רצף אקסום בדגימות גדולות איפשרה כעת לזהות כל וריאנט מקודד בכל גן, ולא רק את הווריאציות שצוינו מראש על ה-Exome Chip או אלו בגנים ספציפיים שרוצבו במחקרים ממוקדים."
עד כה, התגלו יותר מ-20 גנים עם אסוציאציות ליתר לחץ דם בווריאציות בודדות עם השפעות חיוביות או שליליות משמעותיות על הסיכון וההתקדמות של המחלה.
מחקר על מנגנונים תפקודיים
למרות הספציפיות שלו, מחקר על המנגנונים הפונקציונליים העומדים בבסיס אינטראקציות גנים-יתר לחץ דם נדירות יותר מאלו שמטרתן לבסס את האסוציאציות הגנטיות הללו, גנים, במיוחד אלה המעורבים בשליטה על לחץ הדם, נחקרו על מנגנוני הפעולה שלהם. מחקרים בעיקר במודלים של עכברים (עכברים) הראו שהביטוי של כמה לוקוסים גנטיים יכול לשנות רמות ספציפיות של פפטידים נטרי-אורטיים, לשנות את לחץ הדם, ובתמורה, את הסיכון ליתר לחץ דם.
מסלול האיתות של תחמוצת החנקן (NO) והגנים הקשורים אליו נחקרו מעדשת לחץ הדם הסיסטולי, שגולת הכותרת שלו היא תפקידו באפנון לחץ הדם, הרחבת כלי הדם ויתר לחץ דם ריאתי. המנגנונים העומדים בבסיס תפקידו של הגן DBH המקודד דופמין בטא-הידרוקסילאז הובררו באופן דומה. ידוע שגנים מסוימים, כגון ASXL1, FES, SMAD6, GEM ו-INPPL1, ממלאים תפקיד ביתר לחץ דם, אך המנגנונים השולטים על אופן הפעולה שלהם נותרו חמקמקים. למרבה המזל, המחקר נמשך לסתום את פער הידע הזה.
השלכות קליניות של מחקר וריאנטים גנטיים של יתר לחץ דם
ישנן שלוש דרכים אפשריות שבהן מחקר וריאנטים גנטי יכול לתרגם לתוצאות קליניות מועילות – 1. תובנות חדשות לגבי מנגנונים פתוגניים, 2. כימות סיכון משופר ו-3. שיפור הדרכה לטיפול. למרבה הצער, בעוד שמחקר וריאנטים גנטיים מבהיר מנגנונים חדשים של אינטראקציה, ובמקרים נדירים, גילוי לוקוסים הקשורים ליתר לחץ דם לא ידועים עד כה, תוצאות מחקר היסטוריות ועכשוויות מצביעות על כך שמחקר וריאציה גנטית לא סביר שיביא לתרופות חדשות או התערבויות קליניות.
בעוד שניסויים קליניים עתידיים עשויים לאפשר חיזוי מחלה טוב יותר ולתת מידע על דרכי טיפול, התפתחותו הנוכחית של התחום פירושה שניסויים אלה עשויים להיות בעוד שנים או אפילו עשרות שנים, מה שמדגיש שההשלכות הקליניות של מחקר וריאנטים גנטיים בטיפול ביתר לחץ דם מוגבלות, במקרה הטוב. .
