המחקר מפרט את הקשר בין מחסור ב-SCARB2 לבין תפקוד לקוי של מערכת העיכול, ומגלה כי אובדן SCARB2 מוביל לשינויים במטבוליזם של חומצת מרה ודיסביוזה במיקרוביום של המעי. הפרעה זו משפיעה על מסלול האיתות הכולל FXR, אשר בדרך כלל מווסת את סינתזת חומצות המרה ואת ספיגת השומנים במעי. ה-FXR ההיפראקטיבי בעכברים חסרי Scarb2 מוביל לירידה בתחלופת תאי האפיתל ובחוסר ספיגה של שומנים, משפיע במיוחד על ספיגת ויטמין E, שהוא חיוני לשמירה על הבריאות הנוירולוגית. החוקרים בחנו עוד את ההשפעה של שינויים אלה על ציר המעי-כבד ומצאו שינויים בביטוי של גנים הקשורים לסינתזה של חומצות מרה.
הממצאים העיקריים מהמחקר כוללים:
- מחסור ב-SCARB2 ודיסביוזיס במעיים: Scarb2 מחסור בעכברים קשור לדיסביוזיס במעיים ולשינוי בריכות חומצות מרה, מה שמוביל להיפראקטיבציה של FXR במעי, מה שפוגע בחידוש האפיתל ובספיגת השומנים.
- מחסור בוויטמין E והפרעה נוירומוטורית: לחולים עם מוטציות SCARB2 יש רמות מופחתות מאוד של ויטמין E ואינם יכולים לספוג ויטמין E בתזונה, בקורלציה עם ליקויים נוירומוטוריים ונוירופתיה.
- שיפור עם תוספת ויטמין E: תוספת ויטמין E או עיכוב איתות FXR Scarb2-עכברים חסרים מקלים על ליקויים נוירו-מוטוריים ונוירופתיה.
- פגיעה בחידוש המעי: FXR היפראקטיבי מפחית את קצב תחלופה ושגשוג האפיתל, כפי שמצוין על ידי הגירה איטית יותר של תאים המסומנים EdU ופחות תאים חיוביים ל-Ki67 ב Scarb2−/− עכברים.
- שיבוש איתות Wnt: מופחתת בטא-קטנין גרעיני וירידה בתאים חיוביים ל-Sox9 מצביעים על כך שאיתות Wnt נפגע ב Scarb2−/− עכברים, המשפיעים על גורם שעתוק קריפטת המעי המוסדר על ידי מסלול זה.
מחקר זה חושף מנגנון חדש שבאמצעותו מחסור ב-SCARB2 משפיע על מיקרוביום המעי וחילוף החומרים של חומצות מרה, מה שמוביל לפגיעה בספיגת שומנים ומחסור בוויטמין E. הממצאים מדגישים את החשיבות של התחשבות בבריאות מערכת העיכול ובמצב התזונתי בניהול מחלות ניווניות הקשורות ל-SCARB2. על ידי מיקוד לאיתות FXR או טיפול במחסור בוויטמין E, ייתכן שניתן יהיה לשפר את התוצאות הנוירולוגיות בחולים עם מוטציות SCARB2, ולספק דרכים טיפוליות פוטנציאליות לניהול הליקויים הנוירו-מוטוריים הקשורים.
