שיתוף פעולה רב לאומי בראשות מכון Garvan למחקר רפואי חשף הסבר פוטנציאלי מדוע חלק מחולי סרטן המקבלים סוג של אימונותרפיה הנקרא מעכבי נקודת ביקורת חווים רגישות מוגברת לזיהומים שכיחים.
הממצאים, שפורסמו בכתב העת חֲסִינוּתמספקים תובנות חדשות לגבי התגובות החיסוניות וחושפים גישה אפשרית למניעת תופעת הלוואי השכיחה של הטיפול בסרטן.
"טיפולים מעכבי נקודת ביקורת חיסונית חוללו מהפכה בטיפול בסרטן בכך שאפשרו לתאי T לתקוף גידולים ותאי סרטן בצורה יעילה יותר. אבל זה לא היה ללא תופעות לוואי – אחת מהן היא שכ-20% מחולי הסרטן העוברים טיפול במעכבי מחסום חווים גידול מוגבר שכיחות של זיהומים, תופעה שבעבר לא הובנה בצורה גרועה", אומר פרופסור סטיוארט טנגייה, מחבר בכיר שותף למחקר וראש המחקר מעבדת אימונולוגיה וכשל חיסוני בגרוואן.
הממצאים שלנו מצביעים על כך שבעוד מעכבי מחסום מגבירים את החסינות האנטי-סרטנית, הם יכולים גם לפגוע בתאי B, שהם התאים של מערכת החיסון שמייצרים נוגדנים כדי להגן מפני זיהומים נפוצים. הבנה זו היא צעד ראשון קריטי בהבנה והפחתת תופעות הלוואי של טיפול זה בסרטן על חסינות".
סטיוארט טנגייה, ראש מעבדה לאימונולוגיה וכשל חיסוני, מכון גרוואן למחקר רפואי
תובנות לשיפור האימונותרפיה
החוקרים התמקדו במולקולה PD-1, הפועלת כ'בלם יד' על מערכת החיסון, ומונעת הפעלת יתר של תאי T. טיפולי מעכבי מחסום פועלים על ידי שחרור 'בלם יד' מולקולרי זה כדי לשפר את יכולתה של מערכת החיסון להילחם בסרטן.
המחקר, שנערך בשיתוף אוניברסיטת רוקפלר בארה"ב ובית הספר לרפואה של אוניברסיטת קיוטו ביפן, בדק את תאי החיסון של חולים עם מקרים נדירים של מחסור גנטי של PD-1, או שותפו המקשר PD-L1, כמו כמו גם מודלים של בעלי חיים חסרי איתות PD-1. החוקרים מצאו כי פעילות PD-1 לקויה או נעדרת יכולה להפחית באופן משמעותי את המגוון והאיכות של נוגדנים המיוצרים על ידי תאי זיכרון B – תאי מערכת החיסון ארוכי החיים ש'זוכרים' זיהומים בעבר.
"מצאנו שלאנשים שנולדו עם מחסור ב-PD-1 או PD-L1 יש מגוון מופחת בנוגדנים שלהם ופחות תאי זיכרון B, מה שהקשה על יצירת נוגדנים באיכות גבוהה נגד פתוגנים נפוצים כמו וירוסים וחיידקים", אומר ד"ר Masato Ogishi, המחבר הראשון של המחקר, מאוניברסיטת רוקפלר.
פרופסור Tangye מוסיף: "הפחתות זו של היצירה והאיכות של תאי B בזיכרון יכולה להסביר את שיעורי הזיהום המוגברים המדווחים בחולים עם סרטן המקבלים טיפול מעכבי מחסום."
מחבר שותף, ד"ר קנג'י צ'מוטו, מאוניברסיטת קיוטו, אומר, "לעיכוב PD-1 הוא בעל אופי 'יין ויאנג': הוא מפעיל חסינות נגד גידולים אך בו בזמן מעכב חסינות של תאי B. ונראה שהדואליות הזו נובעת ממנגנון שמור של הומאוסטזיס חיסוני."
המלצה חדשה לרופאים
החוקרים טוענים כי הממצאים מדגישים את הצורך של רופאים לעקוב אחר תפקוד תאי B בחולים המקבלים מעכבי מחסום ומצביעים על התערבויות מונעות עבור אלו בסיכון גבוה יותר לזיהומים.
מחברת בכירה, ד"ר סטפני בויסון-דופואס, מאוניברסיטת רוקפלר, אומרת, "למרות שמעכבי PD-1 שיפרו מאוד את הטיפול בסרטן, הממצאים שלנו מצביעים על כך שרופאים צריכים להיות מודעים לפשרה הפוטנציאלית בין חסינות מוגברת נגד גידולים לבין פגיעה בחסינות בתיווך נוגדנים."
"פתרון מונע פוטנציאלי אחד הוא טיפול תחליף אימונוגלובולינים (IgRT), טיפול קיים המשמש להחלפת נוגדנים חסרים בחולים עם ליקויים חיסוניים, שיכול להיחשב כאמצעי מניעה לחולי סרטן בסיכון גבוה יותר לזיהומים", היא אומרת.
ממקרים נדירים ועד לתובנות להועיל לכולם
"חקר מקרים של מצבים גנטיים נדירים כמו מחסור ב-PD-1 או PD-L1 מאפשר לנו לקבל תובנות מעמיקות לגבי האופן שבו המערכת החיסונית האנושית פועלת בדרך כלל, וכיצד המניפולציה שלנו בה יכולה להשפיע עליה. הודות למטופלים הללו, אנו" מצאנו דרך לכוונון עדין של טיפולים אימונותרפיים בסרטן כדי למקסם את התועלת תוך מזעור הנזק", אומר פרופסור טנגייה.
במבט קדימה, החוקרים יחקרו דרכים לחדד את הטיפולים במעכבי המחסום כדי לשמור על ההשפעות האנטי-סרטניות העוצמתיות שלהם תוך שמירה על יכולת המערכת החיסונית להילחם בזיהומים.
"מחקר זה מדגיש את הפוטנציאל של מחקר סרטן, גנומיקה ואימונולוגיה כדי ליידע אחד את השני, ולאפשר תגליות שיכולות להועיל לאוכלוסייה הרחבה יותר", אומר פרופסור טנגייה.
