מחקר מזהה מחסור בקרניטין חופשי בפלזמה בנשים עם aMCI ו-AD מוקדם, תוך הדגשת חילוף החומרים המיטוכונדריאלי כיעד לטיפולים מונעים פרטניים.
לִלמוֹד: הבדלים בין המינים ברמות קרניטין חופשי במיטוכונדריה בנבדקים בסיכון ועם מחלת אלצהיימר בשתי קבוצות מחקר עצמאיות. קרדיט תמונה: Doitforfun/Shutterstock.com
במחקר שפורסם לאחרונה ב פסיכיאטריה מולקולרית, קבוצה של חוקרים חקרה שינויים בסמנים המיטוכונדריאליים הספציפיים למין בפלזמה הקשורים לתפקוד קוגניטיבי מוקדם ומחלת אלצהיימר (AD), המנחים אסטרטגיות מניעה מותאמות אישית.
רֶקַע
ל-AD יש שכיחות גבוהה פי שניים בנשים, עם ליקוי קוגניטיבי קל אמנסטי (aMCI) לפני הופעתו. תהליכים ביולוגיים מוקדמים העומדים בבסיס aMCI ו-AD נותרים לא מובנים, ומעכבים את הפיתוח של אבחון וטיפול יעיל.
מטבוליזם מיטוכונדריאלי, במיוחד אצטיל-L-קרניטין (LAC), ממלא תפקיד מכריע בגמישות המוח, כאשר הבדלים בין המינים בניצול חומצות שומן משפיעים על המסלולים שלו. מחסור ב-LAC נקשר לירידה קוגניטיבית במחקרים פרה-קליניים וגם במחקרים קליניים.
יש צורך במחקר נוסף כדי להבהיר מנגנוני מיטוכונדריה ספציפיים למין ולפתח סמנים ביולוגיים לא פולשניים המבוססים על פלזמה כדי לכוון לחוסר תפקוד קוגניטיבי מוקדם ולהאט את התקדמות AD.
לגבי המחקר
דגימות לא מזוהות ממאמצי גיוס קודמים ומקבוצת המחקר של אוניברסיטת קליפורניה למחלת אלצהיימר של אוניברסיטת אירווין (UCI ADRC) שימשו לחקור הבדלי מין במסלולים המיטוכונדריים והקשרים שלהם עם סמנים ביולוגיים של נוזל מוחי (CSF).
המחקר פעל לפי סטנדרטים אתיים בינלאומיים, עם אישורים ממכון נתן קלין למחקר פסיכיאטרי, אוניברסיטת רוקפלר ומכון ד'אור למחקר וחינוך בברזיל. נתונים אנונימיים הבטיחו את סודיות המשתתפים.
רמות של LAC וקרניטין חופשי נמדדו בפלזמה באמצעות ספקטרומטריית כרומטוגרפיה נוזלית-טנדמית (UPLC-MS/MS) עם תקנים פנימיים מסומנים בצורה איזוטופית.
דגימות עובדו באופן אחיד, והחוקרים סונוורו למשימות קבוצתיות.
סך הכול נכללו 125 משתתפים משתי קבוצות, הכוללות בקרות בריאות קוגניטיבית ואנשים עם AD, Lewy body dementia (LBD), או aMCI.
המשתתפים עברו הערכות קליניות ונוירופסיכולוגיות, כולל מבחנים קוגניטיביים והערכות אבחנתיות. סמנים ביולוגיים של CSF כגון עמילואיד-בטא 42 (Aβ42), Aβ40, יחס Aβ42/40 ו-total tau (t-Tau) נמדדו באמצעות מבחני אימונוסורבנט מקושרים לאנזים.
ניתוחים סטטיסטיים העריכו הבדלים דמוגרפיים, רמות קרניטין חופשיות ספציפיות למין, וקשר עם הפרעות בתפקוד קוגניטיבי וסמנים ביולוגיים של CSF. ניתוח מאפיין תפעול מקלט (ROC) העריך את הדיוק האבחוני של סמני פלזמה ו-CSF, וסיפק תובנות לגבי מסלולים מיטוכונדריאליים כמטרות אבחנתיות וטיפוליות.
תוצאות המחקר
בקבוצה הראשונית, נבדקים עם ליקוי קוגניטיבי (CI) הראו רמות CSF נמוכות יותר של Aβ42, ירידה ביחס Aβ42/40 ורמות t-Tau מוגברות בהשוואה לביקורות בריאות קוגניטיביות (cHC). ממצאים אלה עולים בקנה אחד עם סמנים ביולוגיים מבוססים של AD.
רמות הפלזמה של LAC וקרניטין חופשי נמדדו באמצעות UPLC-MS/MS. נשים עם CI, כולל aMCI, AD או LBD, הראו רמות נמוכות משמעותית של קרניטין חופשי מאשר נשים cHC, בעוד שלא נצפו הבדלים כאלה בגברים.
מערכת יחסים ספציפית למין התקיימה לאחר התאמה לגיל, השכלה ומשתנים קליניים אחרים. יתרה מזאת, בנשים עם CI, רמות קרניטין חופשיות נמצאו בקורלציה רבה עם חומרת הפרעות בתפקוד הקוגניטיבי, כפי שהוערכה על ידי ה-Mini-Mental State Examination (MMSE) ו-Wechsler Memory Scale (WMS-IV). לא נמצא מתאם כזה בגברים.
ירידה דרגתית ברמות הקרניטין החופשי נצפתה בנשים על פני cHC, aMCI ו-AD או LBD, עם הרמות הנמוכות ביותר באלו עם הליקוי הקוגניטיבי החמור ביותר.
רמות LAC, לעומת זאת, הראו ירידה בלתי תלויה במין ב-AD בהשוואה ל-cHC, עם רמות ביניים ב-aMCI. ממצאים אלו היו עקביים לאחר פיקוח על מדד מסת הגוף, תסמיני דיכאון וגיל.
בקבוצת השכפול מה-UCI ADRC, הממצאים של מחסור בקרניטין חופשי ספציפי למין אושרו. נשים עם CI הראו קשר הפוך מובהק בין רמות קרניטין חופשי וחומרת ליקוי קוגניטיבי, כפי שנמדד על ידי ה-Clinical Dementia Rating sum-of-box (CDR-SB). קשר זה נמשך לאחר התאמה לגורמים דמוגרפיים וקליניים, כולל שימוש בטיפול הורמונלי.
ניתוחים חישוביים הראו שרמות פלזמה של קרניטין חופשי ו-LAC היו מדויקות כמו סמני CSF (Aβ42 ו-t-Tau) בהבחנה בין מצב המחלה.
מודל משולב המשלב סמני פלזמה ו-CSF סיפק דיוק אבחון מעולה להבדיל בין cHC, aMCI, AD ו-LBD. תוצאות אלו מדגישות את הפוטנציאל של סמני מיטוכונדריאלי פלזמה ככלים לא פולשניים לזיהוי ליקוי קוגניטיבי ותומכות בחקירה נוספת של מנגנונים ספציפיים למין העומדים בבסיס AD.
מסקנות
לסיכום, מחקר זה חושף ירידה ספציפית למין ברמות הקרניטין החופשי בנשים, אך לא בגברים, עם ליקוי קוגניטיבי או דמנציה מוקדמת, המתאם עם חומרת תפקוד קוגניטיבי, הצטברות גבוהה יותר של Aβ ורמות טאו מוגברות.
פלזמה חופשית-קרניטין ו-LAC היו מדויקים כמו סמנים ביולוגיים של CSF לסיווג מחלות. נשים הפגינו ירידה דרגתית ברמות הקרניטין החופשיות בבקרות בריאות, aMCI ו-AD/LBD, מה שמרמז על הפרעה מוגברת בתפקוד המיטוכונדריאלי.
