עדויות חדשות מצביעות על כך שלכידת ברזל בצורות בלתי שמישות עשויה להרעיב נוירונים פגיעים, מאתגרת עשרות שנים של חשיבה על רעילות ברזל במחלת פרקינסון ופתיחת שאלות טיפוליות חדשות.
הצטברות ברזל ב-substantia nigra נראית על ידי טכניקות MRI בחולים עם PD. ברזל זה עשוי להיות בצורת לכודה, מה שהופך אותו לא זמין עבור התהליכים הביולוגיים תלויי הברזל שהם קריטיים בתאים דופמינרגיים, כולל נשימה מיטוכונדריאלית וסינתזה של דופמין.
בפרספקטיבה שפורסמה לאחרונה ב- Journal of Clinical Investigationחוקרים דנו בראיות המאתגרות אמונה מדעית ארוכת שנים לפיה נהוג להעלות את ההשערה שמחלת פרקינסון מונעת על ידי עומס ברזל רעיל במוח. הם טענו במקום זאת שהמחלה עלולה להיות כרוכה במחסור תפקודי בברזל, שבו ברזל ברזל שמיש ביולוגי נמוך למרות סך הברזל הגבוה ועשוי להתקיים במקביל לאותות ברזל מוגברים באזורים. שחזור זמינות הברזל, במקום הסרת ברזל, יכול לייצג דרך טיפול אפשרית.
במשך עשרות שנים, הצטברות לא תקינה של ברזל הייתה קשורה למחלת פרקינסון, במיוחד ב-substantia nigra, אזור המוח המושפע ביותר בקרב אלו עם המחלה. קשר זה הוביל להשערה הדומיננטית שעודף ברזל מניע ניוון עצבי באמצעות עקה חמצונית ומסלולי מוות של תאים תלויי ברזל כגון פרופטוזיס, אם כי התפקיד הסיבתי של פרופטוזיס במחלת פרקינסון עדיין שנוי במחלוקת.
ניסויים קליניים אחרונים מצביעים על כך שקלציה של ברזל עם הגורם החודר למוח deferiprone יכול להחמיר את התסמינים, במיוחד בחולים שטרם התחילו טיפול דופמינרגי. ממצאים בלתי צפויים אלו אילצו בדיקה מחדש של תפקיד הברזל בפרקינסון ופתחו את הדלת להסבר חלופי, מחסור בברזל תפקודי. במקרים כאלה, רמות הברזל הכוללות תקינות או אולי מוגברות, אפילו כברזל ברזל זמין ביולוגי (Fe2+), החיוני לתהליכים תאיים, אינו מספיק.
מתחליף דופמין לביולוגיה של ברזל
הטיפול המודרני במחלת פרקינסון התחיל עם הגילוי שלבודופה (L-DOPA) יכול לשחזר את התפקוד המוטורי על ידי פיצוי על אובדן דופמין בגרעיני הבסיס. אסטרטגיה זו נתמכה לאחר מכן על ידי ראיות המראות פעילות מופחתת של טירוזין הידרוקסילאז (ה'), אנזים תלוי ברזל האחראי על התחלת סינתזת דופמין. מחקרים ביוכימיים מוקדמים הוכיחו כי ברזל ממריץ מאוד את פעילות ה-TH.
תובנות אלו הובילו לניסויים קליניים מוקדמים עם תוספי ברזל. דיווחים שפורסמו במהלך שנות ה-80 תיארו שיפור משמעותי בתסמינים בחולי פרקינסון שקיבלו טיפול בברזל. חלקם הצליחו להפחית או להפסיק תרופות דופמינרגיות. למרות שמחקרים אלה חסרו עיצוב ניסוי מודרני, הם העלו את האפשרות שחוסר ברזל, ולא עודף, עלול להגביל את ייצור הדופמין בסובלים מהמחלה.
השערת רעילות הברזל
למרות הרמזים המוקדמים לכך שברזל עשוי להיות מועיל, חל שינוי ניכר לעבר השערת עומס ברזל מאחר והדמיה ומחקרים היסטולוגיים חשפו סימני ברזל מוגברים ב-substantia nigra במחלת פרקינסון. ממצאים אלו, בשילוב עם העניין הגובר בעקה חמצונית ובפרופטוזיס, חיזקו את האמונה שעודפי ברזל רעילים ויש להסירם.
עם זאת, היעדר התועלת והנזק הפוטנציאלי שנצפה בניסויי קלציית ברזל מאתגרים ישירות את המודל הזה. אם עומס ברזל היה באמת מניע את פרקינסון, הסרת ברזל הייתה אמורה לשפר את התוצאות. במקום זאת, החמרה בסימפטומים מצביעים על כך שהסרת ברזל עשויה לשלול מהנוירונים הפגיעים כבר את הברזל שהם צריכים להישרדות ולתפקוד, במיוחד בשלבי מחלה מוקדמים יותר.
עומס ברזל לכאורה עלול להטעות
תובנה מרכזית של פרספקטיבה זו היא שלא כל ברזל שווה ערך ביולוגית. ברזל ברזל (Fe3+), שהוא אינרטי יחסית, מזוהה בקלות רבה יותר על ידי MRI וטכניקות היסטולוגיות מכיוון שהוא מאוחסן בצורות צפופות כמו פריטין ונוירומלנין. לעומת זאת, Fe2+ היא הצורה הפעילה הנדרשת לתגובות אנזימטיות, סינתזה של דופמין ונשימה מיטוכונדריה.
MRI לא יכול להבחין בין Fe3+ ו-Fe2+וגם לא יכול לזהות אילו סוגי תאים או תאים תת-תאיים מכילים ברזל. כתוצאה מכך, אותות ברזל מוגברים של MRI עשויים לשקף סילוק של Fe לא שמיש3+ במקום עודף של ברזל פונקציונלי. דפוסים דומים מתרחשים במהלך דלקת כרונית, שבה ברזל נסגר לצורות אחסון, מה שמוביל לרעב של ברזל תאי למרות רמות ברזל גבוהות ברקמה.
מנגנונים נוספים עשויים להחמיר בעיה זו במחלת פרקינסון, לרבות חוסר תפקוד ליזוזומלי המונע שחרור ברזל לציטופלזמה וסגירת ברזל בתוך תאי גליה ולא נוירונים דופמינרגיים. יחד, תהליכים אלה יכולים ליצור אשליה של עומס ברזל בעוד הנוירונים עצמם חווים מחסור בברזל.
תמיכה בזמינות ביולוגית נמוכה של ברזל
מספר שורות של ראיות מחזקות את השערת המחסור התפקודי בברזל. הפרעות כגון מנגניזם דומות למחלת פרקינסון ומשבשות את הטיפול בברזל, ומפחיתות את הפעילות של אנזימים תלויי ברזל כמו TH ואקוניטאז מיטוכונדריאלי. באופן דומה, תנאים גנטיים מקובצים תחת NBIA מפגינים הצטברות ברזל, פגיעה בניצול הברזל וחוסר תפקוד דופמינרגי.
מחקרים ניסויים מספקים תמיכה ישירה יותר. מחיקת קולטן הטרנספרין בנוירונים דופמינרגיים של עכבר גורמת למחסור בברזל, אובדן נוירונים ותסמינים מוטוריים דמויי פרקינסון. נתונים אפידמיולוגיים קושרים גם אנמיה ותרומת דם לאחרונה לסיכון מוגבר לפרקינסון, אם כי קשרים אלו הם תצפיתיים ואינם יכולים לבסס סיבתיות.
השלכות על טיפול עתידי
ביחד, העדויות מאתגרות את הרעיון שעומס ברזל הוא הגורם העיקרי למחלת פרקינסון. במקום זאת, ממצאים רבים מוסברים טוב יותר על ידי מודל של מחסור תפקודי בברזל, שבו ברזל קיים אך בלתי נגיש מבחינה ביולוגית. מסגרת זו מסבירה מדוע קלציית ברזל יכולה להחמיר את הסימפטומים ומדוע שחזור הזמינות הביולוגית של ברזל, במקום הסרה ללא הבחנה של ברזל, עשוי להצדיק חקירה נוספת, תוך התחשבות בשלב המחלה וטיפול דופמינרגי קודם.
