למרות ש-COVID-19 נמוג מהכותרות, SARS-CoV-2 – נגיף הקורונה מאחורי המגיפה – עדיין מדביק אנשים ברחבי העולם. גורמי בריאות הציבור חוששים שככל שהנגיף ימשיך להתפתח, הוא יפגע בסופו של דבר במוטציה שטנית שתהפוך את הטיפולים הנוכחיים ללא יעילים, ותגרור גל חדש של זיהום חמור והפרעה חברתית.
במרדף אחר טיפולים חדשים כדי למנוע את הגורל האפל הזה, חוקרים בסטנפורד חשפו כעת תרכובת שנמדדת כתרופה בעלת פוטנציאל רב עוצמה אנטי-קורונה, מפורטת במאמר שפורסם ב-13 במרץ ב מדע רפואה מתרגמת. התרכובת, שזכתה לכינוי ML2006a4, פועלת באותו אופן כמו Paxlovid – התרופה הפומית היעילה ביותר שקיימת עד כה – על ידי קשירה לחלקיקי נגיף הקורונה ומונעת מהנגיף ליצור עותקים של עצמו. לעומת זאת, בהשוואה ל-Paxlovid, ML2006a4 נקשר בצורה הדוקה ועמידה יותר, באדיבות צוות סטנפורד שיצר את התרכובת אטום-אחר-אטום.
בניסויים פרה-קליניים, התרכובת מנעה זיהומים קטלניים בעכברים בקצב מעולה בהשוואה לפקסלווויד. בנוסף, התרכובת החדשה חזקה מספיק כדי שניתן יהיה לגבש אותה ללא רכיב נוסף הקיים ב-Paxlovid המעורר חששות חמורים של אינטראקציות תרופתיות. חשוב לציין, ML2006a4 התפקד היטב גם נגד גרסאות של נגיף הקורונה שכבר התפתחו בדרגות עמידות לפקסלווויד, מה שמרמז שהזיקה המושחזת של התרכובת הופכת אותה לפגיעה פחות לזני וירוס מוטנטיים.
בשלב זה, כשנכנסים לשנה החמישית של המגיפה, Paxlovid היא התרופה היחידה באמת הטובה שלנו נגד SARS-CoV-2, אבל הוכח שקל למדי לנגיף לפתח עמידות אליו. מכיוון שגלים חדשים של נגיף קורונה ממשיכים להתרסק, אנחנו צריכים לקבל תרופות אלטרנטיביות שיותר סובלניות למוטציות ולא קל להביס את הנגיף".
מייקל לין, מחבר בכיר של המחקר, פרופסור חבר לנוירוביולוגיה ולביו-הנדסה בבתי הספר לרפואה והנדסה וחבר בסטנפורד ביו-X
לצורך המחקר, לין עבדה בצמוד לסופר הראשי מייקל ווסטברג, כיום עוזר פרופסור באוניברסיטת ארהוס בדנמרק. מ-2018 עד 2022, עבד ווסטברג במעבדה של לין כחוקרת אורחת ב-Stanford Bio-X, במימון קרן נובו נורדיסק, באמצעות תוכנית משותפת שנועדה לחזק שיתופי פעולה בינלאומיים וחילופי מומחיות מדעית בין סטנפורד לדנמרק.
דיוק ברמה האטומית
לפני התפרצות המגיפה בשנת 2020, המעבדה של לין כבר חקרה את המעמד הרחב של תרופות הידועות כמעכבי פרוטאז ויראלי. תרופות אלו מכוונות לאנזימי פרוטאז שהנגיפים צריכים לפירוק חלבונים ויראליים מגושמים כחלק ממחזור השכפול שלהם. כמו מפתח שמתאים למנעול, מעכבי פרוטאז תופסים את החללים, או האתרים הפעילים, שבהם פרוטאזות בדרך כלל מתחברות לחלבונים המגושמים, ובכך גורמות לשכפול בניצן.
באופן ספציפי, חוקרי סטנפורד זכו להכרות עם פרוטאז של וירוס הפטיטיס C, שיש לו קווי דמיון לגרסאות נגיף הקורונה. אף על פי שוסטברג הגיע לסטנפורד כדי לעבוד על פרויקטים אחרים, מצב החירום הגלובלי עורר ציר. "כשהמגיפה פגעה, שאלנו אם נוכל להשתמש במומחיות שלנו", אמר לין.
המחקר המוקדם שלהם, שפורסם באינטרנט בספטמבר 2020, הראה שתרופה להפטיטיס C, boceprevir, נכנסה בצורה סבירה לאתר הפרוטאזות של הנגיף. מדענים אחרים בנו את הממצאים הללו, כולל בחברת התרופות פייזר, שיצרה בסופו של דבר את Paxlovid וקיבלה אישור רגולטורי לשימוש בה בדצמבר 2021. "ידענו אז שאנחנו בדרך הנכונה", אמר לין, "והיה לנו מוטיבציה להמשיך וליצור תרופה יעילה עוד יותר".
מעבדת Lin שילבה את הידע הכימי הקולקטיבי שלה כדי לעצב שיפורים לתרכובות האיטרטיביות המבוססות על boceprevir שלהם. חלק גדול מהעבודה כלל שינוי התרכובת בקנה מידה אטומי במודלים ממוחשבים עם פרטים מורכבים כדי להתאים יותר לאתר הפעיל של פרוטאז הקורונה.
"בעיקרון, אתה שם את התרופה שלך באתר הפעיל ואתה מחפש רווחים היכן שהיא לא מתאימה היטב. ואז אתה ממלא את הפערים האלה", אמר לין.
חוקרי סטנפורד ניגשו לאתגר זה בצורה רציונלית על ידי הוספת תצורות שונות של אטומים של פחמן, חנקן וחמצן לתרכובות כפי שמתירים חוקי הביוכימיה.
"יש הרבה יצירתיות ואינטואיציה מעורבים כי כולם עובדים עם אותם שלושה אטומים, אבל יש למעשה אינסוף דרכים לסדר אותם", אמר לין. "לעשות את השינויים האלה, זה כמו לשחק טטריס אטומי."
התרכובות שהתקבלו נבדקו לאחר מכן כנגד חלקיקי קורונה ממשיים במרכז השירות של Stanford In Vitro Biosafety Level 3. לאחר סבבי חידוד מרובים, הצוות של לין הגיע למתחם שנקרא ML2006a4.
מועמד סמים מבטיח
במחקרים עם עכברים נגועים ב-SARS-CoV-2, ML2006a4 עבד כמו Paxlovid בקידום הישרדות, תוך שהוא מציע הגנה טובה יותר על ריאות המכרסמים והורדת עומס הנגיפים הכללי בגוף.
החוקרים מייחסים את ההצלחה הזו להתאמה המעודנת ביותר של ML2006a4 בתוך פרוטאז נגיף הקורונה, שם התרכובת התהדרה בזיקה קשירה גבוהה פי 20 מזו של Paxlovid. התאמה טובה יותר משולה לקשרים כימיים חזקים יותר, כלומר התרופה יכולה להישאר קשורה לפרוטאז למשך זמן רב יותר. בהקשר זמני זה, ML2006a4 אכן הוכיח דביק למדי: המעכב נשאר מחובר למשך כ-330 דקות, או יותר מחמש שעות, בעוד שהמעכב Paxlovid המקביל נפל בדרך כלל מהמטרה שלו תוך כשתי דקות בלבד.
מנקודת מבט תרופתית, כוח עמידה כזה מתורגם למינונים מרווחים וקטנים יותר שעדיין יכולים למנוע מהמחלה להחמיר תוך מתן הזדמנות למערכת החיסון להרוג את הפולשים. "תסביך התרופה-אנזים ארוך-החיים עוזר להבטיח שהנגיף לא יברח וישתכפל לפני מנת התרופה הבאה שלך", אמר לין.
בדרך זו, ML2006a4 מציע יתרונות נוספים בהשוואה ל-Paxlovid. מבחינה טכנית, Paxlovid היא שתי תרופות ארוזות יחד: נירמטרלוויר, מעכב הפרוטאזות בפועל, וריטונוויר, תרופה שמונעת מהכבד לפרק במהירות את נירמטרלוויר, ומגבירה את הביצועים של נירמטלוויר. עם זאת, האטת חילוף החומרים של הכבד על ידי ritonavir פירושה שתרופות אחרות עלולות להצטבר בצורה רעילה, מה שמאלץ את המטופלים לקחת את הסיכון להפסיק זמנית את התרופות הרגילות שלהם.
לדברי לין, ייתכן שגלולה דרך הפה המבוססת על ML2006a4 לא תדרוש ריטונוויר כדי להגביר את רמות התרופה מספיק בין מתן 12 שעות טיפוסיות כדי לשמור ביעילות על נגיף הקורונה, אבל "זה יצטרך להיבדק כדי לוודא", אמר לין. "אנחנו גם ממשיכים לייצר גרסאות משופרות של ML2006a4 עם עוצמה ומשך פעילות טובים יותר", הוסיף.
כדי שהתרכובות המבטיחות יתקדם קדימה, לין ועמיתיו מחפשים השקעה נוספת. עד כה, המימון שלהם כלל בעיקר מענקים קטנים המיועדים לגילוי תרופות בשלב מוקדם. כעת, הקבוצה מרגישה שהתרכובות שלהם מוכנות לבדיקות פרה-קליניות מורחבות עם עין לניסויים קליניים בחולים אנושיים.
"אנחנו מאוד נרגשים כמה רחוק הגענו וכמה מוצלח גילוי התרופות שלנו היה בתקציב נמוך", אמר לין. "אנו מקווים לראות את המתחם המבטיח הזה מפותח עוד יותר כדי להישאר מוכנים למה ש-SARS-CoV-2 יזרוק עלינו בהמשך."
