במחקר שפורסם בכתב העת מטבוליזם של הטבע, חוקרים טיפלו בעכברים זכרים בדיאטה עתירת שומן (HFD) עם מעכב שעתוק מיטוכונדריאלי (IMT). הם גילו שזה העביר את חילוף החומרים של העכברים לעבר חמצון חומצות שומן, מה שהוביל לירידה במשקל, היפוך של hepatosteatosis ושיפור סבילות לגלוקוז. יתרה מכך, הם הבחינו ביכולת זרחון חמצוני (OXPHOS) מופחתת ובוויסות עלייה של חמצון חומצות שומן בכבד, מה שמצביע על חיווט מחדש של חילוף החומרים המיטוכונדריאלי שנגרם על ידי ביטוי מופחת של חומצה מיטוכונדריה דאוקסיריבונוקלאית (mtDNA).
מחקר: עיכוב של שעתוק mtDNA של יונקים פועל באופן פרדוקסלי כדי להפוך את הפטוסטאטוזיס והשמנה הנגרמת על ידי דיאטה. קרדיט תמונה: nobeastsofierce / Shutterstock
רקע כללי
בשנות ה-30, ניסיונות להתמקד במיטוכונדריה לטיפול בהשמנת יתר עם דיניטרופנול (DNP) הראו הבטחה אך הפריעו לתופעות לוואי חמורות. מטפורמין, מעכב קומפלקס I קל המשמש לעיכוב OXPHOS, יעיל נגד סוכרת וסרטן. בהתחשב בקשר הפוטנציאלי בין יתרונות מטבוליים ותכונות אנטי-סרטניות של תרופות המיועדות למיטוכונדריה, חוקרים חקרו האם מעכב התעתוק המיטוכונדריאלי (IMT), הידוע כמקשה על חילוף החומרים של הגידול, יכול להניב השפעות מטבוליות מועילות. טיפול IMT בשורות תאים גידולים שיבש את OXPHOS, והוביל לרעב מטבולי ומוות תאים. למרות השפעות דרסטיות על תאים סרטניים, טיפול IMT בבעלי חיים שלמים נסבל היטב. לכן, החוקרים במחקר הנוכחי שאפו לחקור האם מתן IMT לבעלי חיים, במטרה להפחית באופן מתון את יכולת ה-OXPHOS שלהם, יכול להוביל להשפעות מטבוליות חיוביות בעכברים בריאים ומאוגרים מטבולית כאחד.
לגבי המחקר
עכברי C57BL/6N זכרים חולקו לקבוצות chow או HFD למשך שמונה שבועות, ולאחר מכן חולקו לטיפול של 4 שבועות עם IMT או כלי רכב. עכברים נוטרו באמצעות מערכת ניטור בעלי חיים מקיפה במעבדה (CLAMS) במשך חמישה ימים. נותחו תכולת שומנים בצואה, תכולת אנרגיה ויחס חילופי נשימה (RER). נמדדו רמות הגלוקוז והאינסולין בדם, ונערכו בדיקות סובלנות לגלוקוז תוך-צפקית (ipGTT). מבחני הפרשת אינסולין מעוררי גלוקוז (GSIS) בוצעו באמצעות איים מבודדים של הלבלב.
היסטולוגיה של הכבד הוערכה כדי לבחון hepatosteatosis, ונמדדה תכולת שומנים בכבד. ניתוח ליפידומי בוצע כדי להעריך פרופילי שומנים, בעוד שפעילות אמינוטרנספראז בסרום ורמות אלבומין נמדדו כדי להעריך את תפקוד הכבד. פרוטאומיקה כמותית נטולת תווית שימשה לזיהוי חלבונים בעלי ביטוי דיפרנציאלי ברקמת הכבד ובמיטוכונדריה.
תוצאות ודיון
"ארבעה שבועות של טיפול הובילו לעלייה בלתי צפויה בחילוף החומרים בשומן, וכתוצאה מכך לירידה דרסטית במשקל, הפחתה בהצטברות השומן בכבד והחזרת סבילות לגלוקוז". – טאולין יואן (חוקרת פוסט-דוקטורט)
טיפול IMT בעכברים שניזונו ב-HFD הפחית במהירות את משקל הגוף בכ-7 גרם לאחר ארבעה שבועות, בעיקר עקב ירידה במסת השומן מבלי להשפיע על המסה הרזה. ניתוח היסטולוגי הראה גודל אדיפוציטים מופחת ברקמת שומן לבנה. טיפול IMT לא השפיע על צריכת מזון, פעילות גופנית או תכולת שומנים בצואה. לא היה שינוי משמעותי בתכולת האנרגיה הכוללת בצואה, דבר המצביע על כך שירידה במשקל הנגרמת על ידי IMT אינה נובעת מתת ספיגה.
טיפול IMT הגביר את צריכת החמצן בעכברים עם HFD, דבר המצביע על חילוף חומרים משופר. עם זאת, הניתוח לא קשר בבירור את ההשפעה הזו להוצאה אנרגיה מוגברת. במקום זאת, טיפול IMT הוריד את ה-RER, מה שמעיד על חילוף חומרים משופר של שומן. ממצאים אלו מצביעים על כך ש-IMT מבטל השמנה הנגרמת על ידי דיאטה עתירת שומן על ידי קידום חילוף החומרים של השומן ברמה האורגניזמית.
עכברים שניזונו ב-HFD הפגינו רמת גלוקוז רגילה בדם בצום אך עלייה באינסולין בסרום בצום, המעיד על תנגודת לאינסולין. טיפול IMT שיפר הומאוסטזיס של גלוקוז על ידי הפחתת רמות הגלוקוז בדם בצום ורמות האינסולין בסרום ונורמליזציה של תגובות ipGTT. IMT הוריד אינסולין במחזור מבלי להשפיע על הפרשת אינסולין או ביוסינתזה באיי לבלב מבודדים. הומאוסטזיס משופר של גלוקוז בעכברים שניזונו ב-HFD שטופלו ב-IMT נבע ככל הנראה מרגישות מוגברת לאינסולין.
טיפול IMT הפחית באופן משמעותי את הפטוסטאטוזיס בעכברים שניזונו מ-HFD, מלווה בירידה בתכולת השומנים בכבד ובמשקל. היפוך של הצטברות דיגליצרידים וטריגליצרידים נצפה בכבד. תפקוד הכבד השתפר עם ירידה בפעילות האמינוטרנספראז בסרום. רמות האלבומין בסרום נותרו תקינות. תוצאות אלו מצביעות על כך ש-IMT הפך ביעילות את הפטוסטאטוזיס שנגרם על ידי דיאטה ותפקוד כבד מנורמל.
טיפול IMT הפחית משמעותית את התמלילים המקודדים ל-mtDNA ואת רמות ה-mtDNA בכבד העכבר, ככל הנראה עקב פגיעה ביצירת פריימר של חומצה ריבונוקלאית (RNA) החיונית לשכפול של mtDNA. זה הפחית באופן מתון את רמות ה-mtDNA ברקמת שומן לבנה אפידידימלית (eWAT) אך לא הייתה השפעה משמעותית על שרירי השלד, הלב או רקמת השומן החומה (BAT). ריכוזי IMT היו גבוהים משמעותית בפלזמה ובכבד בהשוואה לרקמות אחרות, מה שמעיד על הצטברות מועדפת בכבד. פיזור רקמות מוטה זה מסביר את ההשפעה המעכבת המובהקת של IMT על שעתוק mtDNA בכבד.
טיפול IMT שינה באופן משמעותי כ-15-20% מ-4,408 החלבונים שזוהו בפרוטאום רקמת הכבד, בעיקר חלבונים מיטוכונדריאליים. טיפול IMT שינה באופן משמעותי את רמות תת-יחידות ה-OXPHOS ואת פעילויות האנזים של שרשרת הנשימה, במיוחד הפחתת פעילויות מורכבות I, I/III ו-IV תוך שמירה על פעילויות מורכבות II ו-II/III. נמצא כי IMT חוט מחדש את חילוף החומרים בכבד כדי לסייע בפירוק חומצות שומן, מה שמוביל להיפוך פוטנציאלי של השמנת יתר.
סיכום
"זה מרגש שזיהינו אסטרטגיה פוטנציאלית חדשה לטיפול במחלות נפוצות כמו השמנת יתר וסוכרת מסוג 2". – פרופסור נילס-גורן לארסון (חוקר ראשי).
לסיכום, המחקר מספק ראיות חזקות לכך שטיפול ב-IMT משפר את חמצון חומצות השומן בכבד של עכברים שניזונים מ-HFD. השינויים המטבוליים הנובעים מירידה בביטוי mtDNA בכבד מציעים אסטרטגיה פוטנציאלית לטיפול תרופתי המכוון להשמנה ולפתולוגיות נלוות. מחקר נוסף באמצעות מצעים המסומנים באיזוטופים בתאי כבד מבודדים או בחיות שלמות מוצדק כדי לאשר את הממצאים הללו.
