KRAS הוא הגן המוטציה ביותר בסרטן עם מוטציות המופיעות ב-17%-25% מכלל סוגי הסרטן, ומשפיעות על מיליוני חולים ברחבי העולם. הוא ממלא תפקיד מכריע בצמיחת הגידול, מכיוון שהוא חשוב להנעת התפשטות בלתי מבוקרת של תאי גידול. מיקוד לתפקוד KRAS הוא המוקד העיקרי של גילוי תרופות לסרטן. עם זאת, טיפולים המאושרים כיום יכולים לטפל רק באחת מני רבות של מוטציות גן של KRAS, הנקראות G12C, מה שמותיר יותר ממחצית מהחולים עם סרטן המונע על ידי KRAS ללא אפשרות טיפול ממוקדת.
המולקולה ACBI3 שפותחה על ידי צוותים רב-תחומיים במעבדתם של פרופסור אלסיו צ'ולי ובורינגר אינגלהיים מבוססת על מחלקה של מולקולות קטנות הנקראות PRoteolysis TArgeting Chimeras (PROTACs). הוכח כי ACBI3 מסוגל לחסל במהירות 13 מתוך 17 מוטציות KRAS הנפוצות ביותר עם עוצמה וסלקטיביות גבוהות. פירוק KRAS על ידי ACBI3 היה גם יעיל יותר מאשר שימוש בעיכוב מולקולות קטנות של KRAS, וגרם לרגרסיה יעילה של הגידול במודלים של עכברים, מה שאימת את פירוק KRAS כמושג טיפולי חדשני.
זה מרגש לשתף פעולה עם בוהרינגר אינגלהיים כדי לחקור דרך טיפולית חדשה עבור כל כך הרבה חולי סרטן הזקוקים לכך".
פרופסור צ'ולי, מנהל ה-CeTPD, מחבר המחקר המקביל
"על ידי איחוד כוחות עם שותפים חיצוניים החולקים את החזון והדחף שלנו לחדש תרופות חדשות, ומנהיגים מדעיים כמו פרופ' צ'ולי, אחד מחלוצי ה-PROTACs ודבקים מולקולריים בעולם, נוכל לחקור את מלוא הפוטנציאל של אפיקים טיפוליים חדשים", אמר ד"ר פיטר אטמאייר, מחבר שותף במחקר וראש תחום גילוי סמים וינה ב-Boehringer Ingelheim.
דרך חדשה להילחם בתאי גידול
PROTACs מייצגים קבוצה חדשה של מועמדים לתרופות עם פוטנציאל להתמודד עם מטרות סרטן, שנחשבו בעבר "בלתי ניתנות לתרופה", על ידי השפלה שלהן.
PROTACs נוצרים על ידי מולקולות קטנות דו-צדדיות. 'חוד' אחד נקשר לחלבון הגורם למחלת המטרה. ה"חוד" השני מגייס חלבון בשם E3 ligase שהוא חלק ממערכת הסילוק הטבעית של התא (ה-Ubiquitin-Proteasome). ברגע שהוא נמצא בקרבה, הליגאז E3 מתייג את חלבון המטרה, ומתייג אותו כ"פג תוקפו" כך שהוא יתפרק במהירות על ידי הפרוטאזום האוביקוויטין.
גילוי ACBI3
כדי להגיע למתחם הזה, הצוות, בראשות יוהנס פופוב, כריסטיאן קופינק ואנדראס גולנר בבוארינגר אינגלהיים בווינה וויליאם פרנבי בדנדי (הסופרים הראשונים) יצאו לכוון ישירות לטווח רחב ככל האפשר של מוטציות KRAS אונקוגניות על ידי תכנון רציונלי של מדרדרים עבורן, במקום ניסיון לעכב אותן, שהיא הגישה הנפוצה ביותר המשמשת למטרות סרטן.
החל מ"חודים" איכותיים של מולקולה קטנה עבור KRAS בקצה אחד, מקושרים לחלבון E3 ligase von Hippel-Lindau (VHL) בקצה השני, הם זיהו תרכובת ראשונה שהבטיחה מאוד להביא את שני החלבונים כך קרוב לכך שהם 'נדבקו' זה לזה, מאפיין המכונה לעתים קרובות זה של 'דבק מולקולרי'. זה הציע לצוות נקודת פתיחה אטרקטיבית להמשך חקירה.
הצוות הצליח לגבש יחד את שלושת המרכיבים KRAS, ה-PROTAC וה-VHL. באמצעות קריסטלוגרפיה של קרני רנטגן הם יכלו לדמיין את המבנה של הקומפלקס הזה עד לפרטים האטומיים, לעזור להם להבין כיצד המולקולה הקטנה הצליחה לגייס את שני החלבונים יחד. על בסיס הבנה זו הצליח הצוות לשפר את המתחם ולהגביר את פעילותו כמדרדר צעד אחר צעד, בצורה רציונלית וממוקדת.
איחוד כוחות עם הקהילה המדעית העולמית
חשוב לציין, בוהרינגר אינגלהיים מתכננת להפוך את תרכובת KRAS degrader ACBI3, לזמינה באופן חופשי עבור הקהילה המדעית דרך פורטל opnMe® שלה, ללא כל חיבור, מה שיכול לזרז מחקר עתידי על יעד חשוב זה.
opnMe® הוא פורטל המדע הפתוח של Boehringer Ingelheim. הוא רותם חדשנות על ידי קישור מיטב המומחים מכל העולם עם מדענים של בוהרינגר. opnMe® מטפח חדשנות מדעית עצמאית עם מולקולות חינמיות ואיכותיות למטרות מחקר, מימון מחקר לרעיונות חדשים על מולקולות נבחרות או שאלות מדעיות ומענקי PostDoc.
"שיתוף הכלי הזה עם קהילת המחקר בכללותה, יאפשר למדענים לחקור את ההשלכות והפוטנציאל של השפלה של חלבון מפתח המניע סרטן במטרה סופית לשנות את חייהם של אנשים שחיים עם סרטן", הוסיף ד"ר אטמאייר.
