מולקולה קטנה חודרת מוח מציעה תקווה לטיפול בגידולי מוח אגרסיביים

החוקרים מזהים גליאוצידין, פרו-תרופה חודרת מחסום דם-מוח, המכוונת לפגיעות המטבולית הייחודית של גליובלסטומה, ומציעה אסטרטגיה טיפולית מבטיחה והישרדות מורחבת במודלים פרה-קליניים.

במחקר שפורסם לאחרונה ב טֶבַעצוות בראשות חוקרים ממרכז הסרטן Memorial Sloan Kettering חקר את ההשפעות של התרכובת gliocidin במיקוד לגליובלסטומה, צורה אגרסיבית של גידול מוחי.

המחקר מצא שגליאדין פועל על מסלולים תאיים ספציפיים כדי להרוג באופן סלקטיבי תאי גליובלסטומה מבלי לפגוע בתאים נורמליים. יתרה מכך, התרכובת יכולה לחדור את מחסום הדם-מוח, מה שמדגיש את הפוטנציאל שלה כאופציה לטיפול בגליובלסטומה.

רֶקַע

גליובלסטומה היא אחת הצורות הקטלניות ביותר של סרטן המוח וידועה בעמידות שלה לטיפולים סטנדרטיים. למרות התקדמות משמעותית בטיפולים בסרטן, אימונותרפיות בשימוש כיום וטיפולים ממוקדים זכו להצלחה מינימלית בשיפור שיעורי ההישרדות בגליובלסטומה. מאמינים כי עמידות זו נובעת ממספר אתגרים ייחודיים לגליובלסטומה, כגון ההטרוגניות התאית המורכבת ומאפיינים החמקניים מהמערכת החיסונית.

בנוסף, חציית מחסום הדם-מוח כדי להגיע לתאי הגידול נותרה מכשול משמעותי. חוקרים חוקרים מסלולים מטבוליים חדשים כמטרות טיפוליות פוטנציאליות. בניגוד לתרופות טיפוסיות לסרטן המעכבות חלוקת תאים, חלק מהטיפולים המתפתחים שואפים לשבש פגיעות ספציפיות לסרטן. השימוש בתרופות פרו-תרופות, המומרות לתרופות פעילות בתוך הגוף, זוכה לתשומת לב מיוחדת בשל יכולתן למקד תאים ממאירים תוך חסכון סלקטיבי של רקמות בריאות.

לגבי המחקר

במחקר הנוכחי, החוקרים שאפו לזהות תרכובת שיכולה לכוון באופן סלקטיבי לתאי גליובלסטומה. סקר כימי בתפוקה גבוהה של למעלה מ-200,000 תרכובות נערך באמצעות תאי גליובלסטומה בעלי מעבר נמוך שמקורם במודלים של עכברים מהונדסים גנטית. לא נכללו תרכובות רעילות לתאים רפליקטיביים נורמליים. ההקרנה זיהתה את גליוצידין כמועמד מבטיח בשל הרעילות הסלקטיבית שלו כנגד תאי גליובלסטומה.

כדי לחקור את מנגנון הפעולה, הצוות השתמש בגישות ניסוי מרובות. ניתוחים גנטיים בוצעו באמצעות מקבצים מקבצים קבועים מרווחים קצרים פלינדרוםיים (CRISPR)-CRISPR-associated protein 9 (Cas9) כדי לזהות מסלולים ואנזימים החיוניים לפעילות גליוצידין.

מחקרי פרמקוקינטיקה והפצה ביולוגית במודלים של בעלי חיים שימשו כדי לקבוע את יכולתו של גליוצידין לחצות את מחסום הדם-מוח ולשמור על ריכוזים יעילים במוח. החוקרים השתמשו במודלים של עכברים נושאי גליובלסטומה כדי לבדוק את יכולות החדירה למוח ואת הזמינות הביולוגית של גליוצידין. מתן התרופה עבר אופטימיזציה באמצעות הזרקה תוך צפקית, וניתוח רקמות שימש כדי לאשר את נוכחותה במוח.

בנוסף, החוקרים השתמשו בכרומטוגרפיה נוזלית-ספקטרומטריית מסה (LC-MS) כדי למדוד את הרמות של תרכובות ביניים ומטבוליטים סופיים בתאים וברקמות כדי להבין את חילוף החומרים של גליוצידין.

מחקרים מבניים, לרבות מיקרוסקופ קריו-אלקטרון, נערכו גם כדי לאפיין את האינטראקציה בין הצורה הפעילה של גליוצידין, גליוצידין-אדנין דינוקלאוטיד (GAD), והאנזים אינוזין מונופוספט דהידרוגנאז 2 (IMPDH2), כדי להבין את מנגנוני הקישור המעורבים בגליאוצידין. הפעלה ומטבוליזם. גליוצידין נבדק גם בשילוב עם טמוזולומיד, תרופה כימותרפית סטנדרטית לגליובלסטומה, כדי להעריך השפעות סינרגטיות פוטנציאליות.

תוצאות

המחקר מצא שגליאוצידין מכוון ביעילות לתאי גליובלסטומה על ידי ניצול פגיעות מטבוליות ספציפיות של תאי הסרטן. גליוצידין עבר מטבוליזם ל-GAD בתוך מסלול ההצלה של NAD+, אשר לאחר מכן עיכב בעקיפין את IMPDH2, אנזים מפתח במסלול סינתזת הפורין. נמצא כי עיכוב זה מוביל להפחתה חמורה ברמות נוקלאוטיד גואנין, גורם ללחץ שכפול ומוות תאי בתאי גליובלסטומה.

יתר על כן, המבחנים הביוכימיים אישרו שגליאוצידין שיבש באופן סלקטיבי את סינתזת נוקלאוטיד גואנין בתאי גליובלסטומה מבלי להשפיע על תאים נורמליים. המחקר הדגים את הספציפיות הזו על פני מספר שורות תאי גליובלסטומה ומודלים של קסנוגרטים שמקורם במטופל. בנוסף, המחקרים הפרמקוקינטיים גילו שגליוצידין חצה בהצלחה את מחסום הדם-מוח והצטבר במוח, מה שמבטיח חשיפה מתמשכת של התאים הסרטניים לתרכובת.

יתר על כן, ה in vivo מחקרים בעכברים נושאי גליובלסטומה הראו גם שמונותרפיה גליאוצידין דיכאה באופן משמעותי את התקדמות הגידול. בשילוב עם טמוזולומיד, טיפול סטנדרטי בגליובלסטומה, גליאוצידין יצר השפעות סינרגטיות, שהובילו להפחתה גדולה יותר של הגידול ולשיפור תוצאות ההישרדות. ניתוח של דגימות גידולים מעכברים שטופלו גילה שהטיפול המשולב הגביר מוות של תאי גליובלסטומה על ידי התמקדות בתאי גידול שגשוג ובלתי מתרבים.

החוקרים מצאו גם שיעילות גליוצידין תלויה ב-Nicotinamide nucleotide adenylyltransferase 1 או NMNAT1, אנזים במסלול ההצלה של NAD+. גידולים עם ביטוי NMNAT1 גבוה יותר הראו רגישות רבה יותר לגליוצידין. מעניין לציין שטיפול משולב עם טמוזולומיד מגביר עוד יותר את ביטוי NMNAT1, ומגביר את ההשפעות האנטי-גידוליות של גליוצידין.

מסקנות

בסך הכל, התוצאות קבעו שגליוצידין יכול להרוג באופן סלקטיבי תאי גליובלסטומה על ידי שיבוש מסלולי סינתזת נוקלאוטידים קריטיים. יכולתו לחדור למוח מבליטה את הפוטנציאל שלו כטיפול מבטיח לגליובלסטומה.

יתר על כן, היעילות המוגברת שנצפתה כאשר גליוצידין ניתנה בשילוב עם טמוזולומיד תומכת עוד יותר בפוטנציאל של גליוצידין כגישה טיפולית עתידית לחולי גליובלסטומה.