מדענים ממחקר Scripps פיתחו מולקולה קטנה החוסמת את הפעילות של חלבון המקושר למחלות אוטואימוניות, כולל זאבת אדמנתית מערכתית (SLE) ומחלת קרוהן. חלבון זה, המכונה SLC15A4, נחשב במידה רבה ל"בלתי ניתן לסחיבה", שכן רוב החוקרים התאמצו לבודד את החלבון, לקבוע את המבנה שלו, או אפילו לקבוע את תפקודו המדויק בתוך תאי החיסון – עד כה.
המחקר, שפורסם ב ביולוגיה כימית של הטבע ב-8 בינואר 2024, מראה שהתרכובת הפחיתה בהצלחה את הדלקת במודלים של דלקת עכברים, כמו גם בתאים מבודדים מאנשים שאובחנו עם זאבת. זה מספק למדענים כלי חדש לחקור את התפקיד של SLC15A4 באוטואימוניות, כמו גם טיפול חדש פוטנציאלי להתקדם לעבר ניסויים פרה-קליניים נוספים.
זוהי דוגמה לחלבון שהיה מתואם עם מחלות במספר דרכים, כולל גנטיקה אנושית ומודלים שונים של מחלות, אך איש לא הצליח לפתח מולקולות קטנות כדי למקד אותו. לא רק יצרנו תרכובת כזו, אלא אימתנו שהיא יכולה להיות בעלת השפעות טיפוליות".
כריסטופר פארקר, דוקטורט, סופר בכיר, פרופסור חבר במחלקה לכימיה במחקר סקריפס
SLC15A4 אופיינה לראשונה בשנת 2010 על ידי ברוס ביוטלר, MD, שבאותה עת היה יו"ר הגנטיקה במחקר Scripps (כיום הוא נמצא במרכז הרפואי הדרום-מערבי של אוניברסיטת טקסס). עבודתו קבעה כי חלבוני SLC15A4 ממלאים תפקיד מפתח בשליטה בתגובות החיסון וכי רמות גבוהות יותר של החלבונים קשורות לדלקת. ביוטלר, יחד עם ארי תאופילופולוס, MD, כיום פרופסור אמריטוס במחלקה לאימונולוגיה ומיקרוביולוגיה, הראו גם שהסרת הגן SLC15A4 מעכברים עם זאבת משפרת את מחלתם.
מחקרים אחרים מצאו מאז ש-SLC15A4 קיים ברמות גבוהות יותר בחלק מהחולים עם זאבת ומחלת קרוהן, ושאנשים מסוימים עם מוטציות SLC15A4 גורמים להם פחות לפתח מחלות אלו. עם זאת, חוקרים התקשו לחקור את החלבון.
"זהו חלבון מסובך להפליא שמוטמע בממברנות מאוד ספציפיות בתוך תאי חיסון", אומר ג'ון טייג'ארו, דוקטורט, פרופסור במחלקה לאימונולוגיה ומיקרוביולוגיה ומחבר בכיר של העבודה החדשה. "זה לא מתנהג טוב מאוד כשמסירים אותו מהסביבה הזו, מה שמקשה מאוד על ביצוע רוב המבחנים האופייניים או בדיקות הסמים."
המעבדה של פרקר, לעומת זאת, הייתה חלוצה בשיטות להחדרת בדיקות כימיות לתאים חיים ולמסך שאותן בדיקות נקשרות לחלבון בעל עניין, כמו SLC15A4-, מבלי להסיר אי פעם את החלבון מסביבתו בתא. במחקר החדש, הם השתמשו בגישה זו כדי לגלות תשעה מקטעים מולקולריים שונים שיכולים כולם להיקשר לחלבוני SLC15A4 בתוך תאי חיסון אנושיים. הם ביצעו מגוון ניסויים כדי להוכיח שאחד מהמקטעים הללו, FFF-21, גם נקשר פיזית ל-SLC15A4 וגם מעכב את תפקודו בקידום דלקת.
"זה לא רק עוזר להתקדם במחקר על SLC15A4, אלא גם מאמת את הגישה הכוללת שלנו", אומר פרקר. "ניתן ליישם את האסטרטגיה הכללית הזו על הרבה מטרות סמים מאתגרות אחרות."
החוקרים המשיכו ליצור עשרות גרסאות מתוקנות של FFF-21, ובדקו אם לאף אחת יש השפעות חזקות יותר. וריאציה אחת, שזכתה לכינוי AJ2-30, עבדה טוב במיוחד. במספר סוגי תאים, כולל תאי חיסון אנושיים בריאים ותאים מאנשים עם זאבת, AJ2-30 חסם את תפקוד SLC15A4 והפסיק את הדלקת. כאשר לתאים חסר הגן ל-SLC15A4, התרופה כבר לא עבדה, מה וידוא שהאינטראקציות שלה עם SLC15A4 היו מפתח. ניסוי נוסף גילה כי AJ2-30 לא רק חסם את SLC15A4, אלא גם גרם לו להתפרק על ידי תאים.
"לא ידענו עד עכשיו אם חסימה פרמצבטית של SLC15A4 יכולה להפחית חלק מהסימנים התאיים של זאבת, אבל במאמר הזה, הראינו שזה עושה את זה", אומר טייג'רו. "עדיין אין לנו נתונים על מחלות אחרות, אבל אנחנו חושדים שיש עוד מספר מחלות אוטואימוניות שמולקולה כזו יכולה להיות יעילה עבורן".
יש צורך במחקרים נוספים לפני שניתן יהיה לבדוק קלינית את AJ2-30 או תרכובות קשורות, אך החוקרים אומרים שהיכולת לחסום את SLC15A4 פותחת דלתות חדשות הן לחקר ובסופו של דבר לטיפול במחלות אוטואימוניות. הצוות מתכנן לעצב גרסאות חדשות ומשופרות של התרופה כדי להמשיך ללמוד.
