בשנת 1992 גילתה ג'ודית פרידמן, PhD, קומפלקס מולקולרי עם מטרה חיונית בכל התאים שלנו: קיפול חלבונים בצורה נכונה.
הקומפלקס, סוג של "מלווה חלבונים" המכונה TRiC, עוזר לקפל אלפי חלבונים אנושיים: מאוחר יותר התברר שכ-10% מכל החלבונים שלנו עוברים דרך מבנה החבית שלו.
לכל בעלי החיים יש כמה סוגים שונים של מלווה חלבון, שלכל אחד תפקיד משלו לעזור לקפל חלבונים בתא. TRiC נקשר לחלבונים שזה עתה נולדו ומעצב את מחרוזות חומצות האמינו הללו למבנים התלת-ממדיים הנכונים, מה שמאפשר להם לבצע את תפקידיהם החשובים בתא.
פרידמן, יו"ר דונלד קנדי בבית הספר למדעי הרוח והמדעים ופרופסור לביולוגיה וגנטיקה, פגש את אינגו קורת', MD, רופא ילדים באוניברסיטת RWTH Aachen, במהלך שבתון לאחרונה בגרמניה, שהציג בפניה חידה מעניינת. שלושה עשורים לאחר גילויו של פרידמן ועוד תובנות רבות על המנגנון של TRiC מאוחר יותר, רופא הילדים מצא מוטציה באחד המרכיבים של TRiC בילד עם מוגבלות שכלית, התקפים ומומים במוח.
האם מוטציית ה-TRiC יכולה להיות אחראית לתסמינים של הילד? למרות שהפרעות בתפקוד בקומפלקס קשורות לסרטן ולמחלת אלצהיימר, מוטציות של קו הנבט -; מוטציות הקיימות בכל התאים באורגניזם -; ב-TRiC מעולם לא היה מעורב במחלה התפתחותית. מכיוון שחלבונים חייבים להיות מקופלים בצורה נכונה כדי לתפקד כראוי ומכיוון ש-TRiC מעורב בעיצוב כל כך הרבה חלבונים, מדענים הניחו שכל מוטציה שתשנה את יכולתו של TRiC לקפל חלבונים תהיה קטלנית.
פרידמן וצוות המעבדה שלה הקימו שיתוף פעולה עם חוקרי אוניברסיטת RWTH Aachen כדי לגלות עוד. יחד עם משתפי פעולה מבית הספר לרפואה של אוניברסיטת וושינגטון בסנט לואיס, מיזורי, הצוות חקר כיצד המוטציה של חולה זה, שנמצאת בגן המכונה CCT3, משפיעה על תפקוד ה-TRiC בתולעים עגולות, שמרי אפייה ודגי זברה. בינתיים, רופאי הילדים סרקו במאגר מידע גנטי של מטופלים עם מוגבלות שכלית ופגמים נוירו-התפתחותיים דומים לאלו של המטופל המקורי. הם מצאו 21 מקרים נוספים של חולים עם תסמינים דומים, אם כי בטווח חומרה, עם מוטציות ב-7 מתוך 8 המרכיבים של TRiC. מעבדת פרידמן הראתה שכל 21 המוטציות הנוספות פוגעות בתפקוד ה-TRiC, וקושרות פגמים ב-TRiC להפרעות במוח.
סוג חדש של מחלות
החוקרים כינו את המעמד החדש הזה של מחלות נוירולוגיות "TRiCopathies" ומתארים את ממצאיהם במאמר שפורסם ב-31 באוקטובר ב-31 באוקטובר. מַדָע. הצוות מצא מאז חולה נוסף עם מוטציות בתת-יחידת ה-TRiC השמינית.
"זה פותח דרך חדשה לגמרי של חשיבה על תפקידם של המלווים בהתפתחות המוח", אמר פרידמן, שהוא אחד הכותבים הבכירים במחקר.
לכל החולים שהחוקרים זיהו יש עותק בריא אחד של הגן המתחם TRiC בנוסף לגרסה המוטטית. זה מסתדר עם החשיבות של המלווה -; שני עותקים שעברו מוטציה של כל אחד מהגנים הללו עשויים להיות קטלניים. למרות שלחלק מהחולים יש גם ליקויים בשרירים, מעניין שההשפעה העיקרית של המוטציות הללו היא נוירולוגית, אמר פרידמן. זה יכול להצביע על תפקיד גדול עבור המלווה הזה בהתפתחות המוח.
במהלך השנים, המעבדה שלה פיתחה שיטות לחקר הקומפלקס בתאי שמרים וכן לבודד במבחנות. מדען המחקר פייר רודריגז-אליאגה, PhD, מחבר ראשון במחקר, עשה מוטציות בגרסאות השמרים של גנים TRiC שהתאימו ל-22 המוטציות האנושיות הקשורות למחלה. הוא מצא שחלק מהמוטציות הללו הובילו למוות של התאים אך חלקן לא, מה שמצביע על כך שלמוטציות שונות יש השפעות שונות בהתאם למיקומן של המוטציות הללו בתוך קומפלקס TRiC, מה שעשוי להסביר את מגוון התסמינים הנראים בחולים.
חוקרים אחרים בשיתוף הפעולה עשו מוטציות דומות בתולעים עגולות ובדג הזברה כדי לחקור כיצד המוטציות השפיעו על בעלי חיים רב-תאיים, ובמקרה של דג הזברה, על התפתחות המוח.
בכל שלושת האורגניזמים, החוקרים גילו שרק הגרסה שעברה מוטציה CCT3, הגן TRiC, הייתה קטלנית. בתולעים ובדג הזברה, שכמונו יש להם שני עותקים של כל הגנים שלהם, שרדו בעלי חיים עם עותק אחד שעבר מוטציה ועותק אחד בריא, אבל הגרסה המוטאת גרמה לבעיות התפתחותיות. דג זברה עם CCT3 שעבר מוטציה אחד הראה פגמים בהתפתחות המוח הדומים לאלו שנראו אצל החולים האנושיים, ולתולעים עם הגן שעבר מוטציה היו בעיות בתנועה.
למרות שלא ברור איזה חלבון או חלבונים שלא מקופלים בצורה שגויה עשויים לגרום לתסמינים הנוירולוגיים, החוקרים חושדים שחלבונים מבניים הידועים כאקטין וטובולין מעורבים. חלבונים אלו חשובים לתנועת התאים ויציבותם הפנימית וידועים כמתקפלים על ידי TRiC. לתולעים שנשאו מוטציות TRiC היו אגרגטים זעירים של אקטין שלא נוכחים בבעלי חיים בריאים, תופעה שמתרחשת לעתים קרובות עם חלבונים שקופלו בצורה לא נכונה. אברונים הדרושים לאנרגיה הנקראת מיטוכונדריה, שהם המפתח לתפקוד הנוירוני, הושפעו גם הם.
פרידמן ורודריגז-אליאגה מתכננים לחקור את המנגנון של המוטציות הקשורות למחלה ביתר פירוט על ידי בחינת האופן שבו הן משפיעות על היכולת של TRiC לקפל חלבונים, תוך שימוש בשיטות שהקימו במעבדה שלהם לחקר קיפול חלבונים. הם גם רוצים להשתמש בתאים שמקורם במטופל שהם יכולים לגדל לנוירונים או לאורגנואידים במוח במעבדה כדי לראות כיצד המוטציות משפיעות על תאי מוח אנושיים.
עבודה זו היא דוגמה נחמדה למדע בסיסי המתחבר לרפואה. המחקר לא היה אפשרי ללא כל שנות הביוכימיה והביופיזיקה שנעשו ב-TRiC מאז 1992".
פייר רודריגז-אליאגה, דוקטורט, מחבר ראשון במחקר
