צוות מחקר מאוניברסיטת קונסטנץ, בראשותו של טוקסיקולוג איבנו אמליו, הוכיח כיצד מוטציות בודדות של מדכא הגידול p53 משפיעות בצורה שונה על קרצינומות הלבלב.
כאשר צמיחת התאים יוצאת משליטה ותאים ממאירים מתחילים להתרבות, סרטן יכול להתפתח בתהליך המכונה tumorigenesis. תמיד יש טעויות בחלוקת תאים בכל גוף, אבל מנגנונים מתוחכמים בדרך כלל מבטיחים שרק תאים בריאים משתכפלים ותאים פגומים מתים – במילים אחרות, שגידולים לא יופיעו מלכתחילה. אחד העוזרים בתהליך זה הוא חלבון p53. עם זאת, כאשר הוא עובר מוטציה, הוא אינו יכול עוד למלא את משימתו. עד כה, חוקרים הניחו שהתהליך זהה לכל סוגי המוטציות. במסגרת מרכז מחקר שיתופי במימון DFG (Transregio 353 "רגולציה של החלטות מוות תאי"), צוות מחקר מאוניברסיטת קונסטנץ הראה כעת שלמוטציות שונות יש השפעות שונות על חילוף החומרים של התא.
איך p53 עובד
במקרה של נזק ל-DNA, לחלבון p53 יש את המשימה לחסום את התפשטות התא הפגוע, ובכך לספק זמן נוסף לתיקונים. אם תיקון זה ייכשל, התא משמיד את עצמו ומפנה מקום לאחד חדש ללא רבב ככל האפשר. תהליך זה חשוב כדי להבטיח שרק תאים בריאים מתרבים ושלא תתרחש שגשוג בלתי מבוקרת (למשל סרטן).
עם זאת, p53 יכול לעבור מוטציה ואז אינו מסוגל עוד למלא את תפקידו בפועל: צמיחת התאים אינה מתעכבת עוד, אין זמן לתיקונים ומוות תאים אינו מתחיל. כתוצאה מכך, התא המנוון מתרבה בסופו של דבר וגידול יכול לגדול. בערך בכל מקרה שני של גידול ניתן לזהות מוטציה כזו של חלבון p53. לכן חוקרי סרטן שואפים להבין טוב יותר את המוטציות ולנטרל אותן.
לא כל המוטציות זהות
צוות מחקר באוניברסיטת קונסטנץ, בראשותו של הטוקסיקולוג איבנו אמליו, התקדם היטב בכיוון זה. במחקר שנערך לאחרונה, הם השוו בין שתי מוטציות של חלבון p53 והצליחו להראות שיש להן השפעות שונות על חילוף החומרים של קרצינומות של הלבלב. "המחקר שלנו הראה שהווריאציה הראשונה שומרת על תפקוד המיטוכונדריה וייצור האנרגיה של התא ובמקביל משפיעה על יכולת נוגדי החמצון התאית. הגרסה השנייה לא הראתה השפעה זו, אלא בלכה את ההפעלה של מסלולים מטבוליים פרו-גידולים, כמו מחזור האוריאה", אומר אמליו, ומסכם את תוצאות המחקר. הממצא ששתי המוטציות של חלבון p53 שולטות באופן סלקטיבי במסלולים מטבוליים שונים בקרצינומות של הלבלב פותחת אפיקים חדשים בחקר הסרטן.
מחקרים קודמים הניחו במידה רבה שההבחנה בין גרסאות המוטציה של p53 אינה כל כך חשובה, אלא רק העובדה שישנה מוטציה נחשבת", אומר הטוקסיקולוג ומוסיף: "הנחה זו עוררה ויכוח סביב תצפיות סותרות בתחום. התוצאות שלנו מדגישות את הצורך לא לראות יותר את וריאנטי המוטציה כקבוצה הומוגנית, אלא לבחון באופן שיטתי כל וריאנט בנפרד". לדברי אמליו, אנו רק מתחילים להבין את הרלוונטיות האמיתית של חלבוני מוטציה p53. רק ניתוחים שיטתיים באמצעות מודלים שמשקפים את האקולוגיה של הגידול בצורה מדויקת יותר יתנו לנו תובנה עמוקה יותר.
עובדות מפתח:
- מאמר על המחקר: Caporali, S., Butera, A., Ruzza, A. et al. תקנות מטבוליות סלקטיביות על ידי גרסאות מוטנטיות p53 בסרטן הלבלב. J Exp Clin Cancer Res 43, 310 (2024). Journal Impact Factor: 11,4.: https://jeccr.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13046-024-03232-3
- מאמר פרספקטיבה על הנושא: Butera A, Amelio I. פענוח המשמעות של חלבונים מוטנטיים p53. טרנדים Cell Biol. 2024 ביולי 2:S0962-8924(24)00117-X. Journal Impact Factor: 13,0: doi: 10.1016/j.tcb.2024.06.003
- פרופסור איבנו אמליו הוא פרופסור לטוקסיקולוגיה באוניברסיטת קונסטנץ. מוקד עבודתו הוא במחקר על הבסיס המולקולרי של הסרטן. הוא נשיא הארגון האירופי למות תאי (ECDO) והעורך הראשי של הארגון CDDpress כתב העת "גילוי מוות תאי".
- המרכז למחקר שיתופי במימון DFG TRR 353 "רגולציה של החלטות מוות תאי" חוקר את העקרונות הבסיסיים של החלטות מוות תאי בביולוגיה בסיסית ובפתולוגיה אנושית.
