Search
עובדי בריאות בקהילה דוגלים באוריינות גנטית למיעוטים

מוטציות לתיקון DNA פועלות כמתג לסרטן המעי

לתאי סרטן המעי יש את היכולת לווסת את הצמיחה שלהם באמצעות מתג הפעלה-כיבוי גנטי כדי למקסם את סיכויי ההישרדות שלהם, תופעה שנצפתה לראשונה על ידי חוקרים ב-UCL ובמרכז הרפואי האוניברסיטאי אוטרכט.

בעבר חשבו שמספר המוטציות הגנטיות בתא סרטני הוא רק במקרה. אבל מחקר חדש שפורסם ב גנטיקה של הטבעסיפקה תובנות לגבי האופן שבו סוגי סרטן מנווטים ב"פעולת איזון אבולוציונית".

החוקרים מצאו כי ניתן ליצור ולתקן מוטציות בגנים לתיקון DNA שוב ושוב, הפועלים כ'מתגים גנטיים' המורידים את הבלמים מהגידול של הגידול או מחזירים את הבלמים, בהתאם למה שיועיל ביותר להתפתחות הסרטן.

חוקרים אומרים שהממצאים עשויים לשמש ברפואת סרטן מותאמת אישית כדי לאמוד עד כמה הסרטן של אדם אגרסיבי, כך שניתן יהיה לתת להם את הטיפול היעיל ביותר.

סרטן היא מחלה גנטית הנגרמת על ידי מוטציות ב-DNA שלנו. נזק ל-DNA מתרחש לאורך כל החיים, הן באופן טבעי והן עקב גורמים סביבתיים. כדי להתמודד עם זה, תאים פיתחו אסטרטגיות להגנה על שלמות הקוד הגנטי, אבל אם מוטציות מצטברות בגנים מרכזיים הקשורים לסרטן, גידולים יכולים להתפתח.

סרטן המעי הוא הסרטן הרביעי בשכיחותו בבריטניה, עם כ-42,900 מקרים בשנה. למרות שעדיין מדובר בעיקר בסרטן הפוגע באנשים מבוגרים, המקרים בקרב מתחת לגיל 50 גדלו בעשורים האחרונים.

שיבוש במנגנוני תיקון ה-DNA הוא גורם מרכזי לסיכון מוגבר לסרטן. כ-20% ממקרי סרטן המעי, הידועים כסוגי סרטן חסרי התאמה (MMRd), נגרמים על ידי מוטציות בגנים לתיקון DNA. אבל שיבוש מנגנוני התיקון הללו אינו מועיל לחלוטין לגידולים. למרות שהם מאפשרים לגידולים להתפתח, כל מוטציה מגבירה את הסיכון שמערכת החיסון של הגוף תופעל לתקוף את הגידול.

תאים סרטניים צריכים לרכוש מוטציות מסוימות כדי לעקוף מנגנונים המשמרים את הקוד הגנטי שלנו. אבל אם תא סרטני רוכש יותר מדי מוטציות, סביר יותר שהוא ימשוך את תשומת הלב של מערכת החיסון, מכיוון שהוא כל כך שונה מתא רגיל.

חזינו שהבנה כיצד גידולים מנצלים תיקון DNA פגום כדי להניע את צמיחת הגידול – ובו זמנית להימנע מזיהוי חיסוני – עשויה לעזור להסביר מדוע המערכת החיסונית לפעמים לא מצליחה לשלוט בהתפתחות הסרטן".

ד"ר מרניקס יאנסן, מחברת הבכירה של המחקר ממכון UCL לסרטן ו-UCLH

במחקר זה, חוקרים מ-UCL ניתחו רצפי גנום שלם מ-217 דגימות MMRd של סרטן המעי במסד הנתונים של 100,000 גנומים של פרויקט. הם חיפשו קשרים בין המספר הכולל של מוטציות ושינויים גנטיים בגנים מרכזיים לתיקון DNA.

הצוות זיהה מתאם חזק בין מוטציות לתיקון DNA בגנים MSH3 ו- MSH6, לבין נפח גבוה הכולל של מוטציות.

התיאוריה לפיה מוטציות ה"כפכפ" הללו בגנים לתיקון DNA עשויות לשלוט בשיעורי המוטציות בסרטן אומתה במודלים מורכבים של תאים, הנקראים אורגנואידים, שגדלו במעבדה מדגימות גידולים של מטופלים.

ד"ר סוזן ואן דר הורסט מהמרכז הרפואי האוניברסיטאי אוטרכט אמרה: "המחקר שלנו מגלה שמוטציות תיקון DNA בגנים MSH3 ו-MSH6 פועלות כמתג גנטי שסרטן מנצל כדי לנווט באקט איזון אבולוציוני. מצד אחד, הגידולים הללו מגלגלים את הקוביות. על ידי כיבוי של תיקון DNA כדי להימלט ממנגנוני ההגנה של הגוף בעוד ששיעור המוטציות הבלתי מרוסנות הזה הורג תאים סרטניים רבים, הוא גם מייצר כמה 'מנצחים' שמזינים את התפתחות הגידול.

"הממצא המעניין באמת מהמחקר שלנו הוא מה שקורה אחר כך. נראה שהסרטן מחזיר את מתג תיקון ה-DNA כדי להגן על חלקי הגנום שגם הם צריכים כדי לשרוד וכדי להימנע מלמשוך את תשומת הלב של מערכת החיסון. זהו בפעם הראשונה שראינו מוטציה שניתן ליצור ולתקן שוב ושוב, להוסיף אותה או למחוק אותה מהקוד הגנטי של הסרטן לפי הצורך".

מוטציות תיקון ה-DNA המדוברות מתרחשות בקטעים חוזרים ונשנים של DNA הנמצאים בכל הגנום האנושי, כאשר אות DNA בודדת אחת (A, T, C או G) חוזרת על עצמה פעמים רבות. תאים עושים לעתים קרובות טעויות העתקה קטנות במתיחות החוזרות ונשנות הללו במהלך חלוקת התא, כמו שינוי שמונה C לשבעה C, מה שמשבש את תפקוד הגנים.

ד"ר חמזה קייחניאן, המחבר הראשון של המחקר ממכון הסרטן UCL ו-UCLH, אמר: "בעבר חשבו שמידת האי-סדר הגנטי בסרטן נובעת אך ורק מהצטברות מקרית של מוטציות במשך שנים רבות. העבודה שלנו מראה שתאי סרטן באופן סמוי השתמש מחדש במסלולים החוזרים הללו ב-DNA שלנו כמתגים אבולוציוניים כדי לכוונן את המהירות שבה מוטציות מצטברות בתאי הגידול.

"מעניין, המנגנון האבולוציוני הזה נמצא בעבר כמניע מרכזי של עמידות לטיפול בחיידקים בחולים שטופלו באנטיביוטיקה. כמו תאים סרטניים, חיידקים התפתחו מתגים גנטיים שמגבירים את הדלק המוטציוני כאשר האבולוציה המהירה היא המפתח, למשל כאשר הם מתמודדים עם אנטיביוטיקה. לפיכך, העבודה שלנו מדגישה עוד יותר את קווי הדמיון בין אבולוציה של חיידקים עתיקים ותאי גידול אנושיים, תחום מרכזי בחקר סרטן פעיל."

החוקרים אומרים שידע זה עשוי לשמש כדי לאמוד את המאפיינים של הגידול של המטופל, מה שעשוי לדרוש טיפול אינטנסיבי יותר אם תיקון ה-DNA כובה ויש פוטנציאל להסתגלות מהירה יותר של הגידול כדי להתחמק מטיפול – במיוחד לטיפולים אימונותרפיים , שנועדו לכוון לגידולים שעברו מוטציה כבדה.

מחקר המשך כבר בעיצומו כדי לגלות מה קורה למתגי תיקון ה-DNA הללו בחולים המקבלים טיפול בסרטן.

ד"ר הוגו סניפרט, מחבר בכיר של המחקר מהמרכז הרפואי האוניברסיטאי אוטרכט, אמר: "בסך הכל המחקר שלנו מראה ששיעור המוטציות ניתן להתאמה בגידולים ומקל על השאיפה שלהם להשיג כושר אבולוציוני אופטימלי. תרופות חדשות עשויות להיראות כדי להשבית את המתג הזה לנהיגה הכרה חיסונית יעילה, ובתקווה לייצר תוצאות טיפול טובות יותר עבור חולים שנפגעו."

מחקר זה מומן באמצעות מענקים של Cancer Research UK, Rosetrees Trust ו-Bowel Research UK.

ג'ורג'יה סטרט, מנהלת מחקר ומענקים ב-Bowel Research UK, אמרה: "ההתחמקות של הסרטן מהרס מערכת החיסון היא מרכיב מרכזי ביכולת שלה לגדול ולהתפשט. ההבנה בדיוק כיצד סרטן המעי עושה זאת חיונית למיטוב הטיפול בחולים. חקר המעי. בריטניה שמחה על כך שהמימון שלנו תרם להפקת הנתונים החדשים והמרתקים הללו, ואנו מצפים לראות כיצד גילויים אלו יכולים לשנות טיפולים עבור חולים עתידיים."

דילוג לתוכן