מוטציות בקולטני כבד הקשורות לתפקוד לקוי של הכבד, הצטברות כולסטרול ודלקת כבד

מוטציות ב-LXRα מובילות להצטברות כולסטרול בכבד, דלקת כבד ופיברוזיס אצל אנשים בדיאטה מערבית, מה שמדגיש את תפקידו של הקולטן בשמירה על בריאות הכבד.

במחקר שפורסם לאחרונה ב מטבוליזם של הטבע, חוקרים מבריטניה (בריטניה) חקרו את ההשפעות של מוטציות לקויות תפקודיות בקולטן X של הכבד-α (LXRα) בבני אדם ועכברים, תוך התמקדות בוויסות כולסטרול, תפקוד לקוי של הכבד והשפעות על תזונה.

הם מצאו ש-LXRα שעבר מוטציה מוביל לעלייה בכולסטרול בכבד, הצטברות גבישי כולסטרול, דלקת כבד חמורה ופיברוזיס, עם ירידה בטריגליצרידים אך ללא סטאטוזיס. זה מרמז על התפקיד המגן של LXRα בשמירה על בריאות הכבד.

רֶקַע

LXRs, במיוחד קולטני LXRα בהפטוציטים, ממלאים תפקיד מכריע בהומאוסטזיס של כולסטרול על ידי ויסות סינתזה, ספיגה והפרשה של כולסטרול. הפעלה של LXRα גורמת גם לליפוגנזה בכבד, הגדלת טריגליצרידים בכבד ובנסיוב. בעוד מחקר מוקדם נועד להשתמש באגוניסטים של LXR כדי לשפר את הובלת הכולסטרול ההפוכה ולהילחם בטרשת עורקים, האתגר של הפרדת יתרונות הכולסטרול מהצטברות שומנים מזיקה הפריע להתקדמות גישה זו.

תשומת הלב עברה כעת לשימוש במעכבי LXR להפחתת הצטברות טריגליצרידים ולטפל במחלת כבד שטאטוטית הקשורה בתפקוד מטבולי (MASLD). בעוד שאגוניסטים הפוכים של LXR מראים הבטחה בהפחתת דלקת, סטאטוזיס ופיברוזיס בדגמי מכרסמים, נותרו חששות לגבי עלייה בכולסטרול בכבד, הקשור לדלקת ולפיברוזיס. מודלים של עכברים עם שיבושים בוויסות הכולסטרול הראו נזק לכבד, וכולסטרול גבוה בתזונה מחמיר פיברוזיס בכבד בשילוב עם דיאטות עתירות שומן.

גנטיקה אנושית עשויה להנחות את פיתוח התרופה על ידי אימות LXR כמטרה טיפולית וחיזוי תופעות לוואי אפשריות. מחקר מתמשך שואף לאזן את היתרונות של עיכוב ליפוגנזה עם הסיכונים של הצטברות כולסטרול בטיפול ב-MASLD.

במחקר הנוכחי, החוקרים חקרו את ההשפעה של מוטציות מזיקות ב-LXRα, האיזופורם העיקרי של הכבד, על בריאות הלב המטבולית של האדם.

לגבי המחקר

מטרת המחקר הייתה לסווג גרסאות נדירות בתחום קושר הליגנד של הגן LXRα (NR1H3) תוך שימוש בשיטות ניסוי וסטטיסטיות כאחד. חוקרים ניתחו נתוני אקסום מ-454,756 משתתפים בביובנק הבריטי, תוך התמקדות בגרסאות מיסנס עם תדירות אללים מינורית של פחות מ-0.001 וציונים ספציפיים. כמה גרסאות לקיצור חלבון בקצה ה-C נכללו גם בשל השפעותיהם השליליות הפוטנציאליות (DN).

מבחני טרנסאקטיבציה ושמרים דו-היברידיים בוצעו כדי להעריך תפקוד וריאנטי. מבחני מבוססי Luciferase שימשו למדידת פעילות שעתוק הנגרמת על ידי ליגנד של LXRα מסוג פראי ומוטנטי. הניתוח הסטטיסטי כלל מודלים של ANOVA דו-כיווני ומודלים מעורבים להערכת מוטציות של אובדן תפקוד (LOF), עלייה בתפקוד (GOF) ומוטציות DN.

מודלים של עכברים, כולל נוק-אאוט LXRα ומוטנטים LXRαW441R, שימשו כדי להעריך עוד יותר את ההשפעות הפיזיולוגיות של וריאנטים אלה בתנאי תזונה רגילים ומערביים. המחקר כלל גם רצף חומצה ribonucleic (RNA-seq) וניתוח Western blot כדי לחקור את המנגנונים המולקולריים העומדים בבסיס הפנוטיפים שנצפו.

תוצאות ודיון

בסך הכל זוהו 23 מוטציות הקשורות ל-DN ב-LXRα, יחד עם 20 מוטציות LOF וארבע מוטציות GOF. מוטציות DN היו פחות שכיחות ממוטציות LOF והראו השפעות מתונות. נשאים של מוטציות LOF הראו עלייה בכולסטרול בצפיפות גבוהה של ליפופרוטאין בדם (HDL), רמות אפוליפופרוטאין A1 ואנזימי כבד, עם מגמות דומות למוטציות DN.

וריאנטים מזיקים של LXRα היו קשורים עם עלייה בכולסטרול HDL, ירידה בטריגליצרידים ורמות גבוהות יותר של אנזימי כבד, מה שמאשר את אובדן ההשפעות הליפוגניות של LXRα. ניתוח הצביע על שינויים בהרכב חלקיקי HDL והפחתת תכולת הטריגליצרידים של ליפופרוטאין בצפיפות נמוכה מאוד (VLDL), בהתאם לתפקידי הכבד של LXRα.

נשאים עמדו בפני סיכון מוגבר של 32% לעלייה משמעותית ב-Alanine aminotransferase (ALT), אם כי יש להיזהר בשל גודל המדגם הקטן למחלת כבד הקשורה לאלכוהול. ציון הסיכון הפוליגני נמצא בקורלציה עם רמות השומן וה-ALT בכבד, אך לא קיים אינטראקציה עם מצב הנשא של LXRα, מה שמצביע על כך שההשפעות של גרסאות מזיקות אינן תלויות בנטייה לשומן בכבד.

יתרה מכך, עכברי LXRα W441R בדיאטה דלת שומן הראו עלייה מתונה ברמות הסרום של אנזימי כבד והפחתת טריגליצרידים. עם זאת, כאשר נחשפו לתזונה מערבית, העכברים חוו עליות משמעותיות באנזימי הכבד וברמות הכולסטרול למרות רמות הטריגליצרידים המדוכאות. ניתוחים היסטולוגיים גילו דלקת קסנתוגנולומטית, עלייה בחמצן שומנים ופיברוזיס בכבד.

בסך הכל, נמצא כי הווריאציה LXRα W441R גורמת לרעילות בכבד, המאופיינת בדלקת כבדית והצטברות כולסטרול, המדגישה את ההשפעה המזיקה של הווריאציה על תפקודי הכבד.

מַסְקָנָה

לסיכום, המחקר מציע שמוטציות LXRα הן רעילות בכבד על ידי העלאת רמות הכולסטרול בהפטוציטים, מה שמדגיש את החשיבות של חישת כולסטרול נכונה לבריאות הכבד.

ממצאים אלו מעלים דאגה לגבי הסיכונים הפוטנציאליים של שימוש באגוניסטים LXR הפוכים, הנמצאים בפיתוח לטיפול ב-MASLD ובדיסליפידמיה. למרות שהמספר הקטן של מקרי מחלות כבד ומוטציות LXRα נדירות ב-Biobank של בריטניה מוגבל, נצפה סיכון מוגבר למחלת כבד הקשורה לאלכוהול אצל נשאי מוטציה.

עם זאת, נדרשים מחקרים נוספים בקנה מידה גדול כדי להעריך את ההשפעות הרחבות יותר של אי-ספיקה של LXRα על מחלת כבד, כולל סיכון לשחמת.