מרבית מחקרי הגנום בסרטן התמקדו במוטציות בגידול עצמו וכיצד גרסאות גנים כאלה מאפשרות לגידול להתבסס. מחקר חדש, בראשות חוקרים בבית הספר לרפואה באוניברסיטת וושינגטון בסנט לואיס, לוקח צלילה עמוקה למוטציות סרטן בירושה שנמדדו במדגם דם בריא ומדווח כיצד המוטציות הללו עשויות לגבות מחיר על תאי הגוף החל מלידה, אולי נטוט באדם לפתח סוגי סרטן בשלבי חיים שונים.
החוקרים ניתחו את הגנום המורשת של יותר מאלף חולי סרטן וקבעו כיצד מוטציות בירושה – הידועות גם בשם גרסאות גרעין – גורמות לחלבונים לא מתפקדים, אשר בתורם יכולים לפגוע בפעילות פיזיולוגית. לממצאים השלכות על קביעת הסיכון לסרטן בירושה של האדם וליידע אסטרטגיות חדשות פוטנציאליות למניעה, גילוי וטיפול מוקדם.
המחקר מופיע ב -14 באפריל בכתב העת תָאו
זו עבודה יסודית חשובה לתחום. עלינו לדעת כיצד גרסאות הנבט – נדירות או שכיחות – עשויות להשפיע על מכונות החלבון הגורמות לגופנו לעבוד ומה המשמעות של השפעות אלה על התפתחות סרטן לאורך תוחלת החיים. "
Li Ding, PhD, סופר בכיר, דוד אנגלית סמית 'פרופסור מכובד לרפואה ברפואת וושו
המחקר מייצג אבן דרך מרכזית בעבודת הקונסורציום לניתוח הגידולים הפרוטאומי הקליני, מאמץ בפריסה ארצית הנתמכת על ידי המכון הלאומי לסרטן במכון הלאומי לבריאות (NIH) שמטרתו להגדיר את התפקידים של כל החלבונים התאיים המעורבים בהתפתחות הסרטן והתקדמות. כולם נולדים עם גרסאות גרעין – חלקן תוצאיות, חלקן לא משמעותיות ורבות לא וודאות – ובאורך החיים, רקמות שונות מרימות מוטציות משלהן. לגידולים כמעט תמיד יש מערכת של מוטציות חדשות שהיו במוקד המחקר הקליני ביותר. במחקר חדש זה, המוקד הוא על גרסאות ה- Geerline המורשת, ולא באלה שנרכשו אחר כך.
רופאים יכולים להציע לאנשים עם מוטציות בירושה מסוימות – כמו אלה בשניים BRCA גנים, הידועים כמגבילים את הסיכון לסרטן השד – אפשרויות להפחתת הסיכון שלהם לפתח סרטן. התערבויות אלה כוללות בדיקת סרטן שד תכופה יותר, כימותרפיה מונעת וניתוחים. המחקר החדש בונה על התועלת של ידיעת סיכוני סרטן שנוצרו על ידי מוטציות נבט על ידי ניתוח הגנומים של תאים בריאים ביותר מאלף חולי סרטן.
הצוות, בהנהגתו של הסופר הראשון פרננדה מרטינס רודריגס, דוקטורט, חוקר פוסט-דוקטורט במעבדה של דינג, ניתח את החלבונים הקשורים לגנום בירושה של 1,064 אנשים עם 10 סוגים סרטניים. החוקרים זיהו 119 גרסאות גנטיות הנדירות, הגורמות לסרטן, וגרסאות שכיחות נוספות בגנים סרטניים העלולים להשפיע על המבנה, השפע והיציבות של חלבוני מפתח המעורבים בסוגי סרטן אלה. הם גם זיהו מוטציות חדשות ונדירות הקשורות מאוד לסרטן כמו גם גרסאות שכיחות, אשר בהופעה עשויות להטות את הכף לכיוון המחלה.
"מה שחדש כאן הוא שמחקר זה מרחיב את הידע שלנו מעבר לגרסאות הנדירות המגיעות לסרטן שאנו מבינים היטב, כמו מוטציות ב- BRCA גנים, "אמר דינג, גם חבר מחקר במרכז לסרטן סיטמן, שבסיסו בבית החולים ברנס-יהודי ורפואת וושו." ניתוח זה מוסיף כעת גרסאות שכיחות יותר שאולי לא גורמות לסרטן באופן פרטני אך נראה שהוא מתפקד כקבוצה להשפיע על מסלולים חשובים המעורבים בסרטן. "
כדי לקבוע את ההשפעה הקולקטיבית של כל הגרסאות שהם זיהו שיכולים להשפיע על הסיכון לסרטן, החוקרים חישבו את מה שמכונה ציון סיכון פוליגני עבור כל מטופל. ציון כזה יכול להעריך את הסיכון המשולב לסרטן על סמך כל המוטציות שנלקחו יחד. אם לאדם יש רק גרסאות בירושה בירושה של סרטן אחד או שניים, זה עשוי להיות בעל השפעה גדולה. אולם ירושה של מספר גרסאות כאלה עלולה לגרום לסיכון גבוה יותר.
החוקרים מצאו כי חולים בסרטן המוח הקטלני גליובלסטומה, סרטן הלבלב או סוג אגרסיבי של סרטן ריאות היו בעלי ציוני סיכון פוליגניים גבוהים משמעותית בהשוואה לאנשים בריאים או אפילו אנשים שפיתחו סוגים אחרים של סרטן. עבור חולים עם סוג סרטן כלשהו, אלה עם ציוני סיכון פוליגניים גבוהים יותר חלו במחלה אגרסיבית יותר.
בהתבסס על ניתוח החלבון שלהם, דינג ועמיתיה מצאו כי גרסאות סיכון בירושה מרובות, אף שהם לכאורה עצמאיים, היו בעלי השפעות במורד הזרם שהתכנסו על תהליך ביולוגי כלשהו, כמו היבטים מסוימים של תפקוד חיסוני ויציבות חלבון.
אחד ההיבטים התובנים במיוחד של המחקר היה בחינת המחברים כיצד מוטציות בירושה יכולות להשפיע על שינויים מבניים שעליהם יכולים חלבונים לאחר ההרכבה. שניים מהשינויים החשובים הללו כוללים תגים מולקולריים קטנים המתווספים לחלבון במקומות מסוימים. לתגיות אלה יכולות להיות השפעה אדירה על האופן בו חלבון נתון מתפקד, כמו לקבוע מתי והיכן החלבון פעיל או לא.
רצף גנום בלבד – ולא תואם במדויק מוטציות של קווי גרעין לתוצאות שיש להם על חלבונים, כפי שעשו דינג וקואות'ורים שלה – יחמיצו את השינויים החשובים הללו. מחקר מסוג זה מוסיף ידע חדש על הגורמים הגנטיים המגדילים את הסיכון לסרטן, שיכולים לעזור בשיפור הדיוק של ציוני הסיכון הפוליגניים בעתיד.
