מוטציה גנטית שנמצאה בשני חולים אנושיים עם סכיזופרניה הגדילה גם את ההתנהגויות הקשורות לסכיזופרניה בעכברים עם אותה מוטציה, ממצא נדיר של קישור גנטי ישיר לפסיכוזה, מדווחים על חוקרים באוניברסיטת אורבנה-שמפיין באוניברסיטת אילינוי ובעמיתיו במסצ'וסטס ובגרמניה ו
המוטציה מעלה את רמות הגליצין דקרבוקסילאז, או GLDC, אנזים האחראי על ויסות הגליצין במוח. גליצין מפעיל קולטנים לגלוטמט הנוירוטרנסמיטר, הנקרא קולטני NDMA.
הגנטיקה של סכיזופרניה מורכבת מאוד, ונדיר כי ניתן לקשר בין מוטציות שנמצאות בחולים ישירות למחלה. סכיזופרניה עדיין לא מאובחנת על ידי כל סוג של בדיקת מעבדה או הדמיה; זה עדיין אבחנה קלינית המבוססת על תסמינים. התקווה היא שמוטציות נדירות מסוג זה עלולות להוביל אותנו למסלולי הביוכימיה והפיזיולוגית החשובים ללמוד. "
אוו רודולף, מנהיג המחקר, פרופסור למדעי ביו השוואתיים באילינוי
המחקר החל כאשר נמצאה מוטציה גנטית בשני חולים עם סכיזופרניה בבית החולים מקלין בבלמונט, מסה. היו להם מספר עותקים של קטע של DNA שכלל את הגן ל- GLDC. סקרן אם המוטציה תרמה לתסמינים שלהם, צוות מקלין חקר את המטופלים פנה למעבדה של רודולף כדי ליצור קו עכברים עם אותה מוטציה.
העכברים עם מוטציות המקבילות לאלה שבחולים האנושיים הראו גם התנהגויות הקשורות לסכיזופרניה. כדי לצמצם עוד יותר את הקשר הגנטי, החוקרים פיתחו לאחר מכן קווי עכברים עם עותקים מרובים של רק גנים בודדים הכלולים בקטע הכרומוזום הגדול יותר שחזר על עצמו בחולים, ואז גן בודד: GLDC.
רודולף אמר כי "גילינו כי עותקים נוספים של הגן GLDC בלבד הספיקו בכדי להעניק את ההתנהגויות הדומות לסכיזופרניה," אמר רודולף, המזוהה עם תוכנית מדעי המוח והמכון קרל ר. ווזה לביולוגיה גנומית באילינוי.
כדי להבין מדוע עותקים מרובים של הגן GLDC היו אחראים בלעדי לתסמינים ההתנהגותיים, החוקרים התבוננו מקרוב על המתרחש במוחם של העכברים, במיוחד לרמות הגליצין ותפקודם של קולטני NDMA.
"שיערנו כי עותקים נוספים של GLDC יביאו לרמה נמוכה יותר של גליצין במוח, מכיוון שהוא משפיל את הגליצין. ואז לא יהיה מספיק גליצין כדי לעזור להפעיל את קולטני ה- NDMA," אמר החוקר הפוסט -דוקטורט של אילינוי מלטש קמבאלי, המחבר הראשון של העיתון. "מדדנו עלייה בפעילות של האנזים GLDC במוחם של העכברים שלנו, שיצביע גם על כך."
עם זאת, כאשר החוקרים מדדו את רמות הגליצין במוח העכברים שלהם, נראה שלא היה הבדל משמעותי בין אלה עם ה- GLDC הנוסף לעכברים בריאים. אז הצוות של רודולף פנה לעמיתים בגרמניה שפיתחו שיטות מתוחכמות למעקב אחר גליצין במוח.
הצוות הגרמני מצא כי בעוד שהכמות הכוללת של הגליצין במוח כולו הייתה דומה, כמות הגליצין מחוץ לתאי העצב וזמינה לסייע בהפעלת קולטני NDMA הייתה נמוכה משמעותית באזור המשנה של ההיפוקמפוס בעכברים עם מספר עותקים מרובים של GLDC.
כדי לראות מדוע אזור זה של המוח הושפע כל כך, הצוות של רודולף עבד אז עם חוקרים בבית הספר לרפואה של הרווארד כדי לבצע מחקרים פונקציונליים על אזור המוח המושפע, שנקרא "Gyrus" של Dentate. הם זיהו ירידה בפעילות בסינפסות העצביות, הצמתים הפעילים ששולחים אותות בין נוירונים. הם ציינו הבדלים בעוצמה לטווח הארוך, חיזוק מתמשך של הפעילות בסינפסה במהלך תהליך הלמידה.
"ראינו כיצד מדידות גליצין ומדידות ההעצמה לטווח הארוך הראו שינויים מתכנסים באזור הגירוס הדנטטי הזה, אך לא באזורים אחרים בהיפוקמפוס. זה מעניין מכיוון שאחת תיאוריה אחת מקשרת בין התפתחות הפסיכוזה לפעילות בג'ירוס השיניים. אז הממצאים שלנו משתלבים עם התיאוריה ההיא, "אמר קמבאלי.
צוות אילינוי ערך אז ניתוח ביוכימי של הגירוס הדנטטי בעכברים עם עותקים נוספים של GLDC. הם מצאו כי כמה מסלולים שהוטלו בעבר בסכיזופרניה הפחיתו את הפעילות, מה שמצביע על כך שגידול ה- GLDC והירידה הקשורה בגליצין אכן הספיקו בכדי לעכב את תפקוד הקולטנים של ה- NMDA והיו מעורבים בתסמיני הסכיזופרניה שהם צפו.
החוקרים פרסמו את ממצאיהם בכתב העת פסיכיאטריה מולקולרית.
"מחקר זה הדגים ברמות מרובות כיצד GLDC מתפקד כווסת חדשני של קולטני NMDA", אמר רודולף. "תפקוד לקוי של קולטני NMDA הוכח כחשוב בפתופיזיולוגיה של סכיזופרניה. עם זאת ממצא זה רלוונטי גם ללא תלות במחלה, שכן הקולטן של ה- NMDA חיוני לתפקודים מוחיים רבים, כולל למידה וזיכרון."
עבודה זו נתמכה על ידי המוסדות הלאומיים לבריאות, מכון המחקר של שרוורט פרייז'ר בבית החולים מקלין, מרכז סטנלי למחקר פסיכיאטרי במכון הרחב של הרווארד ו- MIT, ומענק זרעים דו -קוטבי של הרווארד יוזמה.
