בדיקות בקרב 1,225 חולים עם הצורה הקטלנית ביותר של סרטן העור חושפים לראשונה תכונה גנטית בקרב מרבית אלה שלא הגיבו לטיפולי הסרטן האחרונים, המכונה מעכבי מחסום חיסוניים. מלנומה גרורתית, שכן המחלה נקראת רשמית, הורגת כמעט 10,000 אמריקאים בשנה.
בעוד שהתרופות הוכיחו את עצמם כמוצלחות ביותר בטיפול במלנומה גרורתית וכמה סוגי סרטן אחרים, ידוע כי הטיפולים אינם פועלים כמעט במחצית מהאנשים שנקבעו להם, בדרך כלל לאחר כימותרפיה ראשונית או ניתוח לא הצליחו לעצור את צמיחתם של תאי סרטן חדשים.
בהובלת חוקרים ב- NYU Langone Health ובמרכז שלו לסרטן פרלמוטר, המחקר החדש כלל ניתוח גנטי של דגימות דם ממחקר השלב 3 של שלב 3 של שלב 3, שנערך במאה מרכזים רפואיים ב -19 מדינות. תוצאות המחקר הראו כי חולים עם סוג מסוים של מוטציה גנטית, המכונה MT Haplogroup T (HG-T), היו בעלי סיכוי פחות פי 3.46 להגיב לטיפול במחסום מאשר אלה ללא HG-T.
מוטציות הן שינויים המקודדים ב- DNA של תאים לא תקינים או שונים. החוקרים מצאו את השינויים ב- HG-T במבני הכוח התא של חולים אימונותרפיים, או מיטוכונדריה. ה- DNA המיטוכונדריאלי הוא ייחודי בכך שהוא מועבר רק מאם לצאצא שלה, ללא תרומה או עותק גנטי מהאב, כפי שנמצא באופן מסורתי במרכז הבקרה של התא, או ב- DNA גרעיני. עם הזמן, ה- DNA המיטוכונדריאלי התפתח ברחבי העולם לקבוצות משנה המסומנות מ- A ל- Z על סמך המוטציות הנפוצות שלהן.
פרסום בכתב העת רפואת טבע המקוון ב -5 ביוני, החוקרים אומרים כי הם החליטו להתמקד ב- DNA המיטוכונדריאלי לא רק בגלל השושלת הייחודית שלו, אלא גם בגלל המחקר הקודם שהראו שהוא מילא תפקיד בהתפתחות תאי החיסון.
בניסוי CheckMate, תרופות אימונותרפיות, כמו Nivolumab, שימשו לבד או בשילוב עם מעכב מחסום אחר, ipilimumab, במניעת הישנות פוסט -ניתוחית של מלנומה. התרופות פועלות על ידי חסימת מולקולות (המחסומים) שיושבים על פני תאי T חיסון כדי למנוע מהם לתקוף תאים סרטניים כמו שהם יפלשו לנגיפים או לחיידקים. הגוף משתמש בדרך כלל במחסומים כדי לזהות תאים בריאים, אך בסרטן, תאי הגידול חטפו וכיבו את המחסומים כדי להתחמק מאיתור מערכת החיסון. אימונותרפיות חוסמות מחסומי מחסומים, מה שהופך את תאי הסרטן ליותר "גלויים" ופגיעים שוב לתאי חיסון.
כדי לאמת את ממצאי ה- Checkmate שלהם, החוקרים בדקו אז את התוצאות הראשוניות שלהם כנגד דגימות של 397 חולי מלנומה גרורתיים בגיל ומגדר דומים, שרשומות הטיפול האימונותרפיות שלהם אוחסנו ב- NYU Langone כחלק מקונסורציום המלנומה הבינלאומי לחיסון-אונקולוגי (IO-GEM). התוצאות חשפו שוב את אותו קישור של עמידות אימונותרפית ל- HG-T.
אימונותרפיה של מחסום הפכה לעמוד התווך בטיפול בסרטן בעשור האחרון, במיוחד לאנשים עם מלנומה גרורתית, אך עד כה מעולם לא הוסבר מדוע כמעט מחצית לא תגיב לטיפול. "
קלסי מונסון, דוקטור
"תוצאות המחקר שלנו מציעות את העדויות המדעיות הראשונות לסמן ביולוגי גנטי, או נוכחות של מוטציה מיטוכונדרית המכונה MT Haplogroup T, כדי לעזור להסביר מדוע ולזהות את אותם חולי מלנומה גרורתיים, שסביר להניח שאינם מגיבים לחיסון עבור המחלה," אמר חוקר המועצה המשותפת והביולוגית המולקולרית, רוברטוסון, דו-ד"ר.
"הממצאים שלנו מאפשרים בדיקות עתידיות לאפשריות לנוכחות של קבוצת ההפלוגית M של MT כדי לקבוע אילו חולי מלנומה גרורתיים ככל הנראה לא יגיבו לטיפול במחסום, כך שניתן לשקול אפשרויות טיפול אחרות, מה שבתורו יכול לשפר את התוצאות הכוללות", אמר חוקר המחקר הבכיר תומס קירצ'וף, דוקטורט.
קירצ'וף, פרופסור חבר לסרטן פרלמוטר.
בין ממצאי המפתח האחרים של המחקר היו כי חולי HG-T עמידים לטיפול היו בעלי תאי T לא מפותחים יותר מאשר חולים שאינם עמידים ללא HG-T. החוקרים עקבו אחר בידול לקוי זה לעמידות מוגברת למיני חמצן תגוביים (ROS), כימיקלים המקושרים לרוב לדלקת, מה שמרמז כי HG-T העניקה סוג כלשהו של הגנה על ROS שהפכה את התקף תאי T.
קירצ'וף אומר כי יש צורך בניסויים נוספים בכדי לקבוע את התפקיד המדויק שממלאים גנטיקה מיטוכונדרית, חילוף החומרים ROS וחסינות תאי T אנטי -גופניים בטיפול בסרטן. השלב הבא המיידי יותר הוא ניסוי קליני פרוספקטיבי כדי להעריך אם חולי HG-T-T מסתדרים טוב יותר על אימונותרפיה מאשר חולים עם HG-T, והאם הדבר חל על קבוצות הפלוגר והסרטן המיטוכונדריות האחרות.
המימון למחקר סופק על ידי מכונים לאומיים למענקי בריאות R01CA227505, F99CA274650, P50CA225450 ו- P30CA008748, עם תמיכה נוספת מטעם Melanoma Research Alliance Graniance MRA-686192. תמיכה במימון נוסף הוענק על ידי משרד הבריאות האיטלקי ריקרקה קורנטה מעניק M2/2 ו- L1-2. שתי התרופות המשמשות בניסוי CheckMate מיוצרות על ידי חברת התרופות בריסטול מאיירס סקוויב, שממנה את הניסוי וסיפקו את דגימות המטופל והנתונים ששימשו בניתוח.
מלבד מונסון, פרגוסון וקירצ'וף, חוקרי ניו יורק לנגון המעורבים במחקר זה הם חוקרנות משותפות ג'ואנה הנדצליק, לאה מוראלס, ג'יהאן שיונג, ויילי צ'ט, סשה דגאיב, אנשיאלה, אנשיאדאדי-ג'אמייראן, דני סימפסיה, אנשיאה, צ'אדדיאדי-ג'אמייראן, דני סימפסיה, צ'אנאנה, Chhodadadi-jamayran, Dannyapson, anyabely, Chhodadadii-Jamayran, Dannya, anyabely, Chodadadi-Jayran, Cherdayh, Chonaih, Chonaih, Chonais,, איברהים מיושן, אירינה וולושייה, יוטינג לו, יונגז'או שאו, מישל קרוגסגארד, ג'ניס מהנארט ואימן אוסמן.
מחקרים משותפים אחרים של מחקר הם Wouter Ouwerkerk ורוזלי לויטן, במרכז הרפואי באוניברסיטת אמסטרדם בהולנד; מריאלנה קפונה, גבריאלה מדונה ופולו אסיירטו, במכון הלאומי לגידול פונדזיונה ג 'פסקלה בנאפולי, איטליה; אנה פבליק והאו טאנג, ברפואת וייל קורנל בניו יורק; ג'ון האן, במכון לסרטן הולנד באמסטרדם; סוניה דולפי ודניאל טנני בבריסטול מאיירס סקוויב בפרינסטון, ניו ג'רזי; תומאס גייבסקי, באוניברסיטת שיקגו; סטיבן הודי ואוסאמה רחמה, במכון לסרטן דנה-פרבר בבוסטון; קית 'פלרטי וראיין סאליבן, בבית החולים הכללי של מסצ'וסטס ובאוניברסיטת הרווארד בבוסטון; קייסי קוטס וויליאם רובינסון, באוניברסיטת קולורדו באורורה; איגור פוזנוב, במרכז המקיף לסרטן רוזוול פארק בבופלו, ניו יורק; מארק ארנסטוף, במכון הלאומי לסרטן בביתסדה, מרילנד; מייקל פוסטוב, במרכז הסרטן Sloan Kettering הזיכרון בניו יורק; וג'ייסון לוק, באוניברסיטת פיטסבורג בפנסילבניה.
