עם ההתפתחות המהירה של האנטיביוטיקה בשנות ה-30 של המאה ה-20, טיפול בפאג'ים – באמצעות וירוסים הידועים כחיידקים או פאגים כדי להתמודד עם זיהומים חיידקיים – נפל לשכחה. אך מכיוון שהעלייה הנוכחית בעמידות לאנטיביוטיקה מקשה יותר ויותר על הטיפול בזיהומים חיידקיים, טיפול בפאג'ים מעורר שוב עניין בקרב רופאים ומדענים – למרות שהוא נותר מורכב בפועל בגלל הגיוון והספציפיות הרבה של הפאג'ים.
על רקע זה, מדענים מה-Institut Pasteur, Inserm, Paris Public Hospital Network (AP-HP) ו-Université Paris Cité פיתחו כלי חדש פשוט ויעיל הממליץ על קוקטייל הפאג'ים הטוב ביותר עבור מטופל נתון. הם עשו זאת על ידי פיתוח והכשרת מודל בינה מלאכותית המסוגל לבצע מבחר מותאם של פאגים המבוסס אך ורק על הגנום של החיידקים הממוקדים. תוצאות המחקר הזה, שפורסמו ב-31 באוקטובר 2024 בכתב העת מיקרוביולוגיה של הטבעלסלול את הדרך לטיפולי פאג'ים מותאמים אישית לטיפול בזיהומים חיידקיים עמידים לאנטיביוטיקה.
כמה חיידקים, כמו Escherichia coliהופכים עמידים יותר ויותר בפני אנטיביוטיקה קונבנציונלית ומתפתחים למה שמכונה "חרקי על". כדי לעקוף את בעיית העמידות, המהווה אתגר מרכזי בבריאות הציבור, צוותי מחקר בוחנים את האפשרויות של טיפול בפאג'ים. הרעיון הוא להשתמש בווירוסים המכונים פאג'ים או בקטריופאג'ים, שמדביקים רק חיידקים ומחסלים באופן ספציפי את אלה שהם פתוגניים לבני אדם. "טיפול הפאג'ים הומצא על ידי מדען ה-Institut Pasteur Félix d'Hérelle בשנות ה-20, לפני שננטש בהדרגה מאז סוף שנות ה-30 בעקבות עליית האנטיביוטיקה, שהיו הרבה יותר קלות וזולות לייצור ולשימוש. כיום רק מדינות בודדות במזרח אירופה, כמו ג'ורג'יה, ממשיכות להשתמש בטיפול בפאג', בעוד שבמדינות מערביות, פאג'ים "מגוון מארח רחב" משמשים מדי פעם תחת טיפול חמלה לטיפול בזיהומים כרוניים עמידים מול תרופות אם אין תרופות מורשות אחרות יעילות. ", מסביר בפטיסט גאבוריו, שותף-המחבר הראשון של המאמר, מומחה לטיפול נמרץ בבית החולים לואי מורייר (AP-HP) ומדען במעבדת IAME (Université Paris Cité-Inserm). "במהלך 20 השנים האחרונות, לאחר שקודם על ידי ארגון הבריאות העולמי ועם ניסויים קליניים שהושקו לאחרונה, כולל באירופה, טיפול בפאג' עורר שוב עניין."
אתגר אחד הוא לדעת איזה פאג יהיה יעיל בטיפול בזיהום נתון, שכן כל פאג יכול להדביק רק זני חיידקים מסוימים. באדמה או במים, שבהם הפאג'ים נמצאים באופן טבעי, הם מסתובבים עד שהם מוצאים את המטרה הנכונה. מדענים ממכון פסטר, אינסרם, רשת בתי החולים הציבוריים של פריז (AP-HP) ומאוניברסיטת פריז-סיטה יצאו לחקור אינטראקציות בין חיידקים לפאג' בפירוט רב יותר כדי לראות האם ניתן לחזות עד כמה הפאג יהיה יעיל ב זן חיידקי נתון. השלב הראשון היה הקמת מערך נתונים איכותי של אינטראקציות בין 403 מגוונים Escherichia coli זנים ו-96 פאגים. עבודה זו ארכה יותר משנתיים.
הבאנו פאג'ים במגע עם חיידקים בתרבית וראינו אילו חיידקים נהרגו. חקרנו 350,000 אינטראקציות וזיהינו בהצלחה את המאפיינים בגנום החיידקי שעשויים לחזות את יעילות הפאג'.
אוד ברנהיים, הכותבת האחרונה של המחקר וראש המעבדה לגיוון מולקולרי של חיידקים של Institut Pasteur
"בניגוד למה שחשבנו בתחילה, יכולת הפאג'ים להדביק חיידקים, מה שמעיד על יעילותם, נקבעת על ידי קולטנים על פני החיידק ולא על ידי מנגנוני הגנה אנטי-ויראליים של חיידקים", ממשיך פלוריאן טסון, מחבר המאמר הראשון. וסטודנט לדוקטורט במעבדה למגוון מולקולרי של חיידקים במכון פסטר ובמעבדת IAME באוניברסיטת פריז סיטי-אינסרם.
ניתוח מדויק ומקיף זה של מנגנוני האינטראקציה בין חיידקים ופאג'ים אפשר לביואינפורמטטיקאים בצוות לתכנן תוכנית בינה מלאכותית מיטבית ויעילה. התוכנית מבוססת על ניתוח של הגנום החיידקי, במיוחד האזורים המעורבים בקידוד קולטני ממברנות חיידקים – השער לפאג'ים. "אין לנו עסק עם "קופסה שחורה", וזה מה שהופך את מודל הבינה המלאכותית שלנו ליעיל כל כך. אנחנו יודעים בדיוק איך זה עובד, וזה עוזר לנו לשפר את הביצועים שלו", אומר הוגו וייסט, מחבר המאמר הראשון וסטודנט לדוקטורט במעבדת המגוון המולקולרי של חיידקים של Institut Pasteur. לאחר יותר משנתיים של פיתוח ו אימון, מודל ה-AI הצליח לחזות נכון את יעילות הפאג'ים בטיפול ב- E. coli חיידקים במערך הנתונים ב-85% מהמקרים, פשוט על ידי ניתוח ה-DNA החיידקי. "התוצאה הזו עלתה על הציפיות שלנו", אומרת אודה ברנהיים. כדי לקחת את המחקר שלהם הלאה, המדענים בדקו את המודל על אוסף חדש של E. coli זני חיידקים האחראים לדלקת ריאות ובחרו "קוקטייל" מותאם של שלושה פאגים לכל אחד מהם. ב-90% מהמקרים, הפאג'ים שנבחרו במיוחד על ידי AI הצליחו והשמידו את החיידקים. שיטה זו, שניתן להעביר בקלות למעבדות בתי חולים, סוללת את הדרך בשנים הקרובות לאסטרטגיה לפיה ניתן לבצע בחירה אישית של טיפולי פאג'ים במהירות אם זיהום חיידקי עם עמיד מאוד לאנטיביוטיקה Escherichia coli מאובחן. "אנחנו עדיין צריכים לבדוק את השפעת הפאג'ים בסביבות שונות, אבל הוכחה לקונספט הוקמה. אנו מקווים שנוכל להרחיב אותו לחיידקים פתוגניים אחרים, מכיוון שמודל הבינה המלאכותית שלנו תוכנן להסתגל בקלות לתרחישים אחרים במטרה להציע טיפולי פאג'ים מותאמים אישית בעתיד", מסכמת אוד ברנהיים.
