Search
מדענים מאוניברסיטת לואיוויל שואפים לפרק מנשקו את Yersinia pestis, חיידק מגפת הבובה

מודל פורץ דרך של עכבר אנושי מציע תובנות חדשות לפיתוח אימונותרפיה

פריצת דרך למחקר ביו-רפואי מבטיחה תובנה חדשה לגבי פיתוח אימונותרפיה ומודלים של מחלות. מדענים ממרכז מדעי הבריאות של אוניברסיטת טקסס בסן אנטוניו יצרו מודל עכבר הומני עם מערכת חיסון אנושית ומיקרוביום מעי דמוי אדם המסוגל ליצור תגובות נוגדנים ספציפיות.

בראש המדענים עמד פאולו קזאלי, ד"ר, פרופסור אשבל סמית באוניברסיטת טקסס ופרופסור מחקר מצטיין, המחלקה למיקרוביולוגיה, אימונולוגיה וגנטיקה מולקולרית בבית הספר לרפואה של ג'ו ר. וטרזה לוזאנו. לקזאלי חמישה עשורים של ניסיון במחקר ביו-רפואי באימונולוגיה ומיקרוביולוגיה והוא חוקר מוביל בגנטיקה מולקולרית ואפיגנטיקה של תגובת הנוגדנים.

מטרת הפרויקט הרב שנתי, שיופיע בגיליון אוגוסט 2024 של אימונולוגיה של הטבעהיה להתגבר על המגבלות של מודלים אנושיים הזמינים כיום ב-vivo על ידי יצירת עכבר הומני עם מערכת חיסון אנושית מפותחת ומתפקדת במלואה.

עכברים נמצאים בשימוש נרחב במחקר ביולוגי וביו-רפואי מכיוון שהם קטנים, קלים לטיפול, חולקים אלמנטים חיסוניים רבים ותכונות ביולוגיות עם בני אדם, והם עוברים שינויים גנטית בקלות. עם זאת, רבים מבין יותר מ-1,600 הגנים של עכברים עם תגובה חיסונית אינם עולים בקנה אחד עם המקבילות האנושיות שלהם, וכתוצאה מכך יש הבדלים או חוסרים של עכברים כמנבאים של תגובות חיסון אנושיות. זה הפך את הזמינות של מודל עכבר "אנושי" שמשחזר נאמנה תגובות חיסוניות אנושיות בעדיפות גבוהה.

העכברים המואנשים הראשונים נוצרו בשנות ה-80 כדי לדגמן זיהום ב-HIV של בני אדם ואת התגובה החיסונית של האדם ל-HIV. עכברים מואנשים היו, ונוצרו מאז, על ידי הזרקת עכברים בעלי חוסר חיסוני עם לימפוציטים היקפיים אנושיים, תאי גזע המטופואטיים או תאים אנושיים אחרים. עם זאת, מודלים קודמים ונוכחיים אינם מפתחים מערכת חיסונית אנושית מתפקדת במלואה, יש להם תוחלת חיים קצרה ואינם מעוררים תגובות חיסוניות יעילות. זה הופך אותם לבלתי מתאימים לפיתוח של אימונותרפיות אנושיות in vivo, מודלים של מחלות אנושיות או פיתוח חיסונים אנושיים.

הצוות של קזאלי החל בהזרקת עכברים בעלי חוסר חיסוני מוטנטי NSG W41 תוך לב (חדר שמאל) עם תאי גזע אנושיים שהם טיהרו מדם טבורי. לאחר מספר שבועות, לאחר הקמת השתל, העכברים מותנים הורמונלית ב-17b-estradiol (E2), הצורה החזקה והנפוצה ביותר של אסטרוגן בגוף. התניה הורמונלית על ידי אסטרוגן נבעה ממחקרים קודמים של קאזאלי ואחרים שהצביעו על כך שהאסטרוגן מגביר את הישרדותם של תאי גזע אנושיים, מגביר את ההתמיינות של לימפוציטים B וייצור נוגדנים לווירוסים וחיידקים.

העכברים המואנשים שנוצרו, הנקראים TruHuX (עבור אנושי באמת, או THX), הם בעלי מערכת חיסונית אנושית מפותחת ומתפקדת במלואה, כולל בלוטות לימפה, מרכזי נבט, תאי אפיתל אנושיים של התימוס, לימפוציטים מסוג T ו-B אנושיים, לימפוציטים מסוג זיכרון B, ו תאי פלזמה מייצרים נוגדנים ונוגדנים עצמיים מאוד ספציפיים זהים לאלו של בני אדם.

עכברי THX מעלים תגובות נוגדנים מנטרלים בוגרים סלמונלה Typhimurium ו-SARS-CoV-2 virus Spike S1 RBD לאחר חיסון עם סלמונלה flagellin ו-Pfizer COVID-19 mRNA, בהתאמה. עכברי THX מסוגלים גם לפתח זאבת אוטואימונית מערכתית מלאה לאחר הזרקת פריסטן, שמן הגורם לתגובה דלקתית.

קאזאלי אמר שתגלית עכבר THX פותחת את האפשרויות לניסויים אנושיים in vivo, לפיתוח אימונותרפיות כגון מעכבי מחסום סרטן, פיתוח חיסונים חיידקיים ונגיפים אנושיים, כמו גם מודלים של מחלות אנושיות רבות. הוא גם מקווה שהגישה החדשה עלולה להפוך את השימוש בפרימטים לא אנושיים למחקר ביו-רפואי אימונולוגי ומיקרוביולוגי.

מכיוון שמחקר קודם על השפעת האסטרוגן ומערכת החיסון דלילה, קזאלי מקווה שתגלית זו תגרום למחקר נוסף בנושא.

על ידי מינוף קריטי של פעילות האסטרוגן לתמיכה בהתמיינות תאי גזע אנושיים ותאי חיסון אנושיים ותגובות נוגדנים, עכברי THX מספקים פלטפורמה למחקרי מערכת חיסון אנושית, פיתוח חיסונים אנושיים ובדיקות טיפוליות".

פאולו קזאלי, MD, אוניברסיטת טקסס אשבל סמית פרופסור ופרופסור מחקר מצטיין, המחלקה למיקרוביולוגיה, אימונולוגיה וגנטיקה מולקולרית בבית הספר לרפואה של ג'ו ר. וטרזה לוזאנו.

עם מודל ה-THX, מעבדת Casali חוקרת כעת את התגובה החיסונית האנושית in vivo ל-SARS-CoV-2 (COVID-19) ברמה המערכתית והמקומית, ואת לימפוציטים מסוג B של זיכרון אנושי, את התלות בקולטן הגרעיני RORα לדורותיהם. והאירועים המובילים לביטוי RORα ולחוסר ויסות. הם גם חוקרים גורמים ומנגנונים אפיגנטיים המתווכים יצירת תאי פלזמה אנושיים, מפעלי התאים שמייצרים נוגדנים -; ממש אלפים בשנייה -; לחיידקים, וירוסים או תאים סרטניים.

דילוג לתוכן