Search
המחקר מזהה 9 גנים חדשים הקשורים לסוכרת הריונית

מודל חדש שופך אור על השורשים הגנטיים של מחלות פוליגניות

ניתן לדמיין מודלים סטטיסטיים רבים ואלגוריתמים בהם משתמשים מדענים כ"קופסה שחורה". מודלים אלו הם כלים רבי עוצמה שנותנים תחזיות מדויקות, אך פעולתם הפנימית אינה ניתנת לפירוש או הבנה בקלות. בעידן שנשלט על ידי למידה עמוקה, שבו ניתן לעבד כמות הולכת וגדלה של נתונים, נטליה רוז'יצ'קובה, פיזיקאית ודוקטורנטית במכון למדע וטכנולוגיה אוסטריה (ISTA), בחרה לקחת צעד אחורה. לפחות בהקשר של ניתוח נתונים גנומי.

יחד עם מיכל הלדיק, בוגרת טרייה של ISTA, ופרופסור גאשפר טקצ'יק, רוז'יצ'קובה הציעה כעת מודל שעשוי לסייע בניתוח "מחלות פוליגניות", שבהן אזורים רבים בגנום תורמים לתפקוד לקוי. כמו כן, המודל משמש להבנה מַדוּעַ האזורים הגנומיים שזוהו תורמים למחלות אלו. הם עושים זאת על ידי שילוב של ניתוח גנום מתקדם עם תובנות ביולוגיה בסיסיות. התוצאות מתפרסמות ב PNAS.

פענוח הגנום האנושי

בשנת 1990, הושק פרויקט הגנום האנושי כדי לפענח במלואו את ה-DNA האנושי – השרטוט הגנטי המגדיר את בני האדם. מהר קדימה לשנת 2003 כשהפרויקט הושלם, הוא סלל את הדרך לפריצות דרך רבות בתחום המדע, הרפואה והטכנולוגיה. על ידי פענוח הקוד הגנטי האנושי, מדענים קיוו ללמוד יותר על מחלות הקשורות למוטציות ספציפיות ולווריאציות בכתב הגנטי הזה. בהתחשב בכך שהגנום האנושי כולל כ-20,000 גנים ועוד יותר זוגות בסיסים – האותיות של השרטוט – כוח סטטיסטי גדול הפך לחיוני. זה הוביל לפיתוח של מה שנקרא "מחקרי אסוציאציה רחבה של גנומים" (GWAS).

GWAS ניגש לנושא על ידי זיהוי וריאנטים גנטיים הקשורים פוטנציאלית לתכונות אורגניזמיות כגון גובה. חשוב לציין, הם כוללים גם את הנטייה למחלות שונות. לשם כך, העיקרון הסטטיסטי הבסיסי הוא די פשוט: המשתתפים מחולקים לשתי קבוצות – אנשים בריאים וחולים. לאחר מכן ה-DNA שלהם מנותח כדי לזהות שינויים – שינויים בגנום שלהם – הבולטים יותר אצל אלו שנפגעו מהמחלה.

משחק גומלין של גנים

כאשר הופיעו מחקרי קשר רחבי גנום, מדענים ציפו למצוא רק מעט מוטציות בגנים ידועים הקשורים למחלה שיסבירו את ההבדל בין אנשים בריאים לחולים. האמת, לעומת זאת, הרבה יותר מסובכת.

לפעמים, יש מאות או אלפי מוטציות הקשורות למחלה ספציפית. זה היה גילוי מפתיע והתנגש עם ההבנה של הביולוגיה שהייתה לנו".

נטליה רוז'יצ'קובה, פיזיקאית ודוקטורנטית, המכון למדע וטכנולוגיה אוסטריה

בנפרד, לכל מוטציה השפעה או תרומה מינימלית לסיכון לפתח מחלה. עם זאת, ביחד, הם יכולים להסביר טוב יותר, אך לא במלואו, מדוע אנשים מסוימים מפתחים את המחלה. מחלות כאלה מכונות "פוליגניות". לדוגמה, סוכרת מסוג 2 היא פוליגנית, מכיוון שלא ניתן לייחס אותה לגן בודד; במקום זאת, היא כרוכה במאות מוטציות. חלק מהמוטציות הללו משפיעות על ייצור האינסולין, פעולת האינסולין או חילוף החומרים של גלוקוז, בעוד שרובם ממוקמים באזורים גנומיים שלא היו קשורים בעבר לסוכרת או עם תפקודים ביולוגיים לא ידועים.

המודל האומניגני

בשנת 2017, אוון א. בויל ועמיתיו מאוניברסיטת סטנפורד הציעו מסגרת מושגית חדשה בשם "המודל הכלגני". הם הציעו הסבר מדוע גנים רבים כל כך תורמים למחלות: לתאים יש רשתות רגולטוריות המקשרות גנים עם תפקודים מגוונים.

"מכיוון שגנים קשורים זה בזה, מוטציה בגן אחד יכולה להשפיע על גנים אחרים, מכיוון שהאפקט המוטציוני מתפשט דרך הרשת הרגולטורית", מסביר Ružičková. בשל רשתות אלו, גנים רבים במערכת הרגולטורית תורמים בסופו של דבר למחלה. עם זאת, עד כה, מודל זה לא נוסח באופן מתמטי ונשאר השערה מושגית שקשה היה לבדוק. במאמר האחרון שלהם, Ružičková ועמיתיה מציגים פורמליזציה מתמטית חדשה המבוססת על המודל הכל-מגני בשם "המודל הכלגני הכמותי" (QOM).

שילוב של סטטיסטיקה וביולוגיה

כדי להדגים את הפוטנציאל של המודל החדש, הם היו צריכים ליישם את המסגרת למערכת ביולוגית מאופיינת היטב. הם בחרו בדגם שמרי המעבדה הנפוץ Saccharomyces cerevisiaeהידוע יותר בשם שמרי בירה או את שמרי אפייה. זהו אוקריוט חד-תא, כלומר מבנה התא שלו דומה לזה של אורגניזמים מורכבים כמו בני אדם. "בשמרים, יש לנו הבנה טובה למדי כיצד בנויות רשתות רגולטוריות המקשרות בין גנים", אומר Ružičkova.

באמצעות המודל שלהם, המדענים חזו את רמות ביטוי הגנים – עוצמת פעילות הגנים, המציינים כמה מידע מה-DNA מנוצל באופן פעיל – וכיצד מוטציות מתפשטות דרך הרשת הרגולטורית של השמרים. התחזיות היו יעילות ביותר: המודל לא רק זיהה את הגנים הרלוונטיים אלא גם יכול היה לזהות בבירור איזו מוטציה תרמה ככל הנראה לתוצאה ספציפית.

חלקי הפאזל של מחלות פוליגניות

מטרת המדענים לא הייתה להתעלות על ה-GWAS הסטנדרטי בביצועי חיזוי, אלא ללכת לכיוון אחר על ידי הפיכת המודל לנתון. בעוד שמודל GWAS סטנדרטי פועל כ"קופסה שחורה", המציע תיאור סטטיסטי של התדירות שבה מוטציה מסוימת קשורה למחלה, המודל החדש מספק גם מנגנון סיבתי של שרשרת אירועים אֵיך שמוטציה עלולה להוביל למחלה.

ברפואה, להבנת ההקשר הביולוגי ומסלולים סיבתיים כאלה יש השלכות עצומות על מציאת אפשרויות טיפוליות חדשות. למרות שהמודל רחוק כרגע מכל יישום רפואי, הוא מראה פוטנציאל, במיוחד ללמידה נוספת על מחלות פוליגניות. "אם יש לך מספיק ידע על הרשתות הרגולטוריות, תוכל לבנות מודלים דומים גם לאורגניזמים אחרים. בדקנו את ביטוי הגנים בשמרים, שהוא רק הצעד הראשון והוכחה לעיקרון. עכשיו, כשהבנו מה אפשרי, אפשר להתחיל לחשוב על יישומים לגנטיקה אנושית", אומר Ružičková.

דילוג לתוכן