חוקרים בראשות מייק סנדר, המנהל המדעית של מרכז מקס דלברוק, פיתחו מודל אורגנואידי כלי דם של תאים המפרישים הורמונים בלבלב. המקדמה, שפורסמה ב תא התפתחותימבטיח לשפר את המחקר בסוכרת וטיפולים מבוססי תאים.
צוות חוקרים בינלאומי בראשותו של מקס דלברוק מרכז המנהל המדעית פרופסור מייק סנדר פיתח לראשונה מודל אורגנואידי של איים לבלב הנגזרים על תאי גזע אנושיים (SC-ISLEST) עם כלי דם משולבים. איים הם אשכולות תאים בלבלב המאכלסים כמה סוגים שונים של תאים המפרישים הורמונים, כולל תאי בטא המייצרים אינסולין. חוקרים במעבדת הסנדר באוניברסיטת קליפורניה, סן דייגו, מצאו כי אורגנואידים של SC-ISLET עם כלי דם מכילים מספר רב יותר של תאי בטא בוגרים והפרישו יותר אינסולין מאשר עמיתיהם הלא-וסקולריים. האורגנואידים הווסקולריים מחקו מקרוב תאי איים שנמצאים בגוף. המחקר פורסם ב"תא התפתחותי ".
התוצאות שלנו מדגישות את החשיבות של רשת כלי דם בתמיכה בתפקוד תאי האי של הלבלב. מודל זה מקרב אותנו לשכפל את הסביבה הטבעית של הלבלב, החיוני ללימוד סוכרת ופיתוח טיפולים חדשים. "
פרופסור מייק סנדר, מנהל מדעי, מרכז מקס דלברוק
הנדסת איים תאי גזע כלי דם
אורגנואידים תאי SC-ISLET-מיני-אורגנים המשקפים את אשכולות תאים המייצרים אינסולין מחוץ לגוף-נמצאים בשימוש נרחב לחקר סוכרת ומחלות אנדוקריניות לבלב אחרות. אולם תאי בטא באורגנואידים אלה אינם בשלים בדרך כלל, מה שהופך אותם למודלים תת-אופטימליים לסביבה in vivo, אומר סנדר. למרות שפותחו מספר גישות לקידום התבגרות תאי בטא, השפעותיהן היו צנועות, היא מוסיפה.
כדי לחקות טוב יותר את הסביבה in vivo, החוקרים הוסיפו תאי אנדותל אנושיים, המיירים כלי דם ופיברובלסטים, תאים המסייעים ביצירת רקמת חיבור, לאורגנואידים איים הגדלים מתאי גזע. הצוות ניסה בתקשורת שונה של תרבית תאים עד שמצאו קוקטייל שעבד. התאים לא רק שרדו, אלא התבגרו וגדלו רשת של כלי דם דמויי צינור שעטפו וחדרו ל- SC-islets.
"פריצת הדרך שלנו תכננה את המתכון", אומר סנדר. "לקח חמש שנים של ניסויים בתנאים שונים, בו היה מעורב צוות ייעודי של ביולוגים ותאי ביולוגים."
אורגני איים של תאי גזע כלי דם בוגרים יותר
כאשר החוקרים השוו אורגנואידים וסקולריים לאורגנואידים שאינם וסקולריים, הם מצאו שהראשון מופרש יותר אינסולין כאשר נחשף לרמות גבוהות של גלוקוז. "תאי בטא לא בשלים לא מגיבים היטב לגלוקוז. זה אמר לנו שהמודל כלי הדם הכיל תאים בוגרים יותר", אומר סנדר.
לאחר מכן החוקרים רצו לחקור כיצד כלי הדם הספציפיים עוזרים לאורגנואידים להתבגר. הם מצאו שני מנגנוני מפתח: תאי אנדותל ופיברובלסטים עוזרים לבנות את המטריצה החוץ תאית – רשת של חלבונים ופחמימות במשטחי תאים. היווצרות המטריצה עצמה היא רמז שמאותת לתאים להתבגרות. שנית, תאי אנדותל מפרישים חלבון מורפוגנטי עצם (BMP), אשר בתורו ממריץ תאי בטא להתבגר.
מתוך הכרה בכך שכוחות מכניים גם מעוררים את הפרשת האינסולין, הצוות שילב את האורגנואידים במכשירים מיקרו -פלואידים, ומאפשר לשאוב מדיום תזונתי ישירות דרך רשתות כלי הדם שלהם. הם גילו כי שיעור תאי הבטא הבוגרים גדל עוד יותר.
"מצאנו שיפוע", אומר סנדר. "אורגנואידים שאינם וסקולריים היו בעלי התאים הלא בשלים ביותר, שיעור גדול יותר התבגר עם כלי הדם, ועוד יותר התבגרו על ידי הוספת זרימת חומרים מזינים דרך כלי דם. מודל תאים אנושיים של איים לבלב המשכפל מקרוב פיזיולוגיה בוויבו פותח רומן לבדיקת המנגנונות המובנים של סוכנות.
בשלב אחרון, החוקרים הראו כי SC-Islets של כלי הדם מפרישים גם יותר אינסולין in vivo. עכברים סוכרתיים שנשתלו עם SC-Islets שאינם וסקולריים הסתדרו בצורה לא טובה בהשוואה לאלו שהשתלו עם תאי SC-Islet של כלי הדם, כאשר חלק מהעכברים לא הראו סימנים למחלה לאחר השתילה של 19 שבועות. המחקר תומך במחקרים אחרים שהראו כי טרום וסקולריזציה משפרת את התפקוד של SC-Islants המושתלים.
מודל טוב יותר לחקר סוכרת מסוג 1
סנדר מתכנן כעת להשתמש במודלים אורגנואידים של SC-Islet של כלי הדם כדי לחקור סוכרת מסוג 1, הנגרמת כתוצאה מתאים חיסוניים שתוקפים והרס תאי בטא בלבלב-בניגוד לסוג -2 בו הלבלב מייצר פחות אינסולין לאורך זמן ותאי הגוף הופכים עמידים להשפעות של אינסולין.
היא וצוותה במרכז מקס דלברוק מגדלים אורגנואידים כלי דם מתאים של חולים עם סוכרת מסוג 1. הם מעבירים את האורגנואידים לשבבים מיקרו -פלואידים ומוסיפים תאי חיסון של המטופלים. "אנחנו רוצים להבין כיצד תאי החיסון הורסים תאי בטא", מסביר סנדר. "הגישה שלנו מספקת מודל מציאותי יותר של תפקוד תאי האי ויכולה לעזור בפיתוח טיפולים טובים יותר בעתיד."
