סיסטיק פיברוזיס (CF) היא מחלה גנטית מסכנת חיים הפוגעת במספר מערכות איברים, כאשר תפקוד לקוי של הלבלב מייצג סיבוך קריטי ולעתים קרובות מתעלם ממנו. מחקר פורץ דרך שפורסם ב-eGastroenterology מציג ארנבות צעירות עם CF כמודל חדש ונגיש לחקר הפתולוגיה האנדוקרינית הלבלב הקשורה ל-CF. מודל זה מציע הזדמנות חסרת תקדים להעמיק את ההבנה שלנו לגבי סוכרת הקשורה ל-CF (CFRD), מצב המשפיע על עד 50% מהמבוגרים עם CF.
CF נגרמת על ידי מוטציות בגן מווסת מוליכות טרנס-ממברנה (CFTR), וכתוצאה מכך הובלה חריגה של כלוריד ונתרן על פני תאי אפיתל. בעוד שהתקדמות כמו Trikafta® שיפרו משמעותית את התוצאות הריאתיות, סיבוכי הלבלב – במיוחד הפרעות בתפקוד האנדוקרינית – ממשיכים לאתגר את איכות החיים של החולים. המחקר הנוכחי, בהובלת ד"ר Jie Xu ועמיתיו, בוחן את ההתפתחות הספונטנית של נגעים בלבלב והפרעות במטבוליזם של גלוקוז בארנבות CF, ומציע תובנות חדשות לגבי הפתופיזיולוגיה של המחלה.
הצוות פיתח את מודל הארנב CF שלהם באמצעות טכנולוגיית עריכת גנים CRISPR/Cas9. ארנבות עם CF הפגינו שינויים בלבלב, כולל פיברוזיס, ניוון ואקוולרי ומטאפלזיה של תאי אפיתל מפרישי ריר. גודלם של איי הלבלב המייצרים אינסולין בבעלי חיים אלה היה קטן יותר באופן משמעותי מאשר בבקרות מסוג בר, בקורלציה עם רמות אינסולין במחזור נמוך יותר ופגיעה בחילוף החומרים של גלוקוז.
הממצאים שלנו מראים כי ארנבות עם CF משכפלות היבטים מרכזיים של מחלת לבלב CF. זה מציב אותם כמודל בעל ערך למחקר תרגום על CFRD ותנאים נלווים."
ד"ר ג'י שו, סופר וחוקר מקביל בבית הספר לרפואה של אוניברסיטת מישיגן
אחת מתוצאות המפתח של המחקר הייתה זיהוי שלב סובלנות בלתי מוגדרת לגלוקוז (INDET) בארנבות צעירות CF, מבשר ל-CFRD שנצפה בחולים אנושיים. שלב זה הציג פינוי גלוקוז מושהה והפחתת הפרשת אינסולין, במקביל לסימנים מוקדמים של התקדמות סוכרת בבני אדם. באופן מעניין, נקבות ארנבות CF היו מועדות יותר לפנוטיפים דמויי INDET, תוך שיקוף של הבדלים מבוססי מין שנצפו בשכיחות CFRD בבני אדם.
ההשלכות של עבודה זו חורגות הרבה מעבר למחקר בסיסי. ארנבות עם CF מספקות חלופה לדגמים קיימים של בעלי חיים גדולים, כגון חזירים וחמוסים, שהם יקרים ו/או דורשים טיפול מיוחד. לעומת זאת, ארנבות הן חסכוניות, קלות יותר לטיפול והן בשימוש נרחב במסגרות מעבדה, מה שהופך אותן לנגישות למגוון רחב יותר של חוקרים.
"ככל שקהילת ה-CF מעבירה את המיקוד שלה לסיבוכים הקשורים לגיל ולמטבוליים, מודל הארנב שלנו הופך להיות יותר ויותר רלוונטי", הסביר ד"ר שו. "עם שיפור בתוחלת החיים הודות למאפננים של CFTR, הבנה והפחתה של CFRD יהיו קריטיים לשיפור איכות החיים של המטופלים."
המחקר גם מדגיש את המשמעות הרחבה יותר של פתולוגיה לבלב הקשורה ל-CF. בעוד שחוסר תפקוד אקסוקריני ואי ספיקת לבלב מתועדים היטב ב-CF, חוסר תפקוד אנדוקריני המתבטא כ-CFRD- מציג אתגרים ייחודיים. CFRD משלב מאפיינים של סוכרת מסוג 1 וסוג 2 כאחד, כאשר מחסור באינסולין ועמידות תורמים להתקדמותו. הטיפולים הנוכחיים מתמקדים בעיקר בניהול סימפטומים, ומדגישים את הצורך הדחוף באסטרטגיות טיפוליות חדשניות.
על ידי ביסוס ארנבות כמודל בר-קיימא לחקר CFRD, הכותבים שואפים להקל על פיתוח התערבויות ממוקדות. טיפולים בשלבים מוקדמים, כגון אלו המתייחסים לשלב ה-INDET, יכולים לעכב או למנוע באופן משמעותי את הופעתה של סוכרת מלאה בחולי CF. יתר על כן, מודל זה מאפשר להעריך טיפולים מתפתחים, כולל אלה המיועדים לווסת דלקת בלבלב, פיברוזיס וייצור אינסולין.
מימון המחקר על ידי המכון הלאומי לבריאות (מענק DK134361) מדגיש את חשיבותו בטיפול בפערים קריטיים במחקר CF. כיוונים עתידיים כוללים חקירת ההתקדמות ארוכת הטווח של מחלת לבלב בארנבות CF והערכת ההשפעה של מאפננים CFTR כמו Trikafta® על התוצאות האנדוקריניות.
לסיכום, עבודה זו מייצגת צעד משמעותי קדימה במחקר CF. על ידי מינוף היתרונות הייחודיים של מודל ארנב CF, מדענים יכולים להבין טוב יותר את יחסי הגומלין המורכבים בין תפקוד לקוי של CFTR ומחלות לבלב. ידע זה מבטיח לשפר את התוצאות עבור אלפי חולים החיים עם CF וסיבוכיו.