המוח מתואר בדרך כלל כרשת מורכבת של נוירונים השולחים ומקבלים מסרים. אבל נוירונים מהווים רק מחצית מהמוח האנושי. החצי השני – בערך 85 מיליארד תאים – הם תאים לא נוירונים הנקראים גליה. הסוג הנפוץ ביותר של תאי גליה הם אסטרוציטים, שחשובים לתמיכה בבריאות ופעילות נוירונים. למרות זאת, רוב דגמי המעבדה הקיימים של המוח האנושי אינם כוללים אסטרוציטים ברמות מספיקות או בכלל, מה שמגביל את התועלת של המודלים לחקר בריאות המוח ומחלות.
כעת, מדענים של סאלק יצרו מודל אורגנואידי חדש של המוח האנושי – אוסף תלת מימדי של תאים המחקה תכונות של רקמות אנושיות – המכיל אסטרוציטים בוגרים ופונקציונליים. עם מודל עשיר באסטרוציטים זה, חוקרים יוכלו לחקור דלקת ומתח בהזדקנות ומחלות כמו אלצהיימר בבהירות ובעומק יותר מאי פעם. כבר, החוקרים השתמשו במודל כדי לחשוף קשר בין תפקוד לקוי של אסטרוציטים ודלקת, כמו גם יעד שניתן לסמים לשיבוש הקשר הזה.
הממצאים פורסמו ב טבע ביוטכנולוגיה ב-28 בפברואר 2024.
אסטרוציטים הם הסוג הנפוץ ביותר של תאי גליה במוח, אך הם זכו לייצוג נמוך במודלים אורגנואידיים של המוח. המודל שלנו מתקן את החסר הזה, ומציע אורגנואיד מוח אנושי מועשר גליה שניתן להשתמש בו כדי לחקור את הדרכים הרבות שבהן אסטרוציטים חיוניים לתפקוד המוח, וכיצד הם מגיבים ללחץ ודלקת במצבים נוירולוגיים שונים."
ראסטי גייג', סופר בכיר, פרופסור ויו"ר וי וג'ון אדלר למחקר על מחלות ניווניות הקשורות לגיל בסאלק
בעשר השנים האחרונות, אורגנואידים הופיעו ככלי נפוץ לגשר על הפער בין מחקרים בתאים ובבני אדם. אורגנואידים יכולים לחקות התפתחות אנושית ויצירת איברים טוב יותר ממערכות מעבדה אחרות, מה שמאפשר לחוקרים לחקור כיצד תרופות או מחלות משפיעות על תאים אנושיים בסביבה מציאותית יותר. אורגנואידים במוח גדלים בדרך כלל בכלי תרבית, אך היכולת המוגבלת שלהם לייצר ביעילות תאי מוח מסוימים כמו אסטרוציטים נותרה בעייתית.
אסטרוציטים מתפתחים באותו מסלול כמו נוירונים, מתחילים תחילה כתא גזע עצבי עד שמתג מולקולרי מתהפך והופך את גורל התא מנוירון לאסטרוציט. כדי ליצור אורגנואיד מוח עם אוכלוסיות אסטרוציטים בשפע, הצוות חיפש דרך להפעיל את המעבר הזה.
לשם כך, החוקרים העבירו תרכובות גליוגניות ספציפיות לאורגנואיד, בניסיון לראות אם הן יעודדו יצירת אסטרוציטים. לאחר מכן, הצוות החל להריץ בדיקות כדי לראות אם אסטרוציטים התפתחו ואם התפתחו, כמה ובאיזו מידה הם התבגרו.
אורגני המוח שהתרבית בצלחת עדיין חסרים את המיקרו-סביבה ואת הסידור המבני הנוירוני של מוח אנושי. כדי ליצור סביבה דמוית מוח אנושית יותר, החוקרים השתילו את האורגנואידים במודלים של עכברים, מה שאפשר להם להתפתח עוד יותר במשך מספר חודשים.
"המודל האורגני המושתל שלנו יצר אוכלוסיות אסטרוציטים מתוחכמות ומובחנות יותר ממה שהיה אפשרי עם מודלים ישנים יותר", אומר הסופר הראשון ליי ג'אנג, חוקר פוסט-דוקטורט לשעבר במעבדתו של גייג'. "מה שהיה באמת מרגש זה שראינו להזמין באורגנואידים. קשה מאוד לחקות את הארגון של קבוצות תאים פונקציונליות במוח האנושי במעבדה, אבל האסטרוציטים האלה במודל האורגני שלנו עשו בדיוק את זה."
לאחר התבוננות בפיתוח והבשלה של תת-סוג אסטרוציטים באורגנואידים המושתלים, החוקרים שאפו לחקור את תפקידם של אסטרוציטים בתהליך של דלקת עצבית. להזדקנות ולמחלות נוירולוגיות הקשורות לגיל יש קשרים חזקים למערכת החיסון ולדלקות, והאם גם אסטרוציטים מעורבים במערכת היחסים הזו היא כבר מזמן שאלה עבור מדעני מוח.
כדי לבדוק זאת, החוקרים הכניסו תרכובת פרו-דלקתית לאורגנואידים המושתלים ומצאו כי תת-סוג של אסטרוציטים הופעלה וקידם מסלולים פרו-דלקתיים נוספים. בנוסף, הם גילו שמולקולה בשם CD38 הייתה חיונית בתיווך מתח מטבולי ואנרגטי באותם אסטרוציטים תגובתיים. הכרת אותות CD38 ממלאת תפקיד חשוב זה מעידה כי מעכבי CD38 עשויים להיות מסוגלים להקל על הדלקת העצבית והלחצים הנלווים הנגרמים על ידי אסטרוציטים תגובתיים אלה, אומר גייג'.
"יצרנו מודל מוח אנושי למחקר שדומה יותר למקבילו בחיים האמיתיים מאי פעם – יש לו את כל תת-הקבוצות העיקריות של אסטרוציטים שנמצאו בקליפת המוח האנושית", אומר הסופר הראשון מייאן וואנג, חוקר פוסט-דוקטורט. במעבדה של גייג'. "עם המודל הזה, כבר מצאנו קשר בין דלקת לתפקוד לקוי של אסטרוציטים, ובתוך כך חשפנו את CD38 כמטרה שניתן לסמים כדי לשבש את הקשר הזה."
הממצאים שלהם מתבססים על מודל אחר שפותח במעבדה שהציג סוג אחר של תאי גליה, הנקרא מיקרוגליה. בעוד המודל העשיר באסטרוציטים זה הוא המתקדם ביותר עד כה, הצוות כבר מחפש לשפר ולהרחיב את המודל האורגני שלו על ידי שילוב סוגי תאי מוח נוספים וקידום התבגרות נוספת של תאים. בינתיים, הם שואפים להשתמש במודל המתוחכם כדי לחקור את תפקוד המוח ותפקוד לקוי בפירוט חדש, בתקווה שהממצאים שלהם יובילו להתערבויות וטיפולים חדשים למצבים נוירולוגיים כמו מחלת אלצהיימר.
מחברים אחרים כוללים את סמי וייזר נובאק, ג'ינגטינג יו, אירינה גאלינה, לין שו, כריסטינה לים, שרה פרננדס, מקסים שוחירב, אפריל וויליאמס, מונישה סקסנה, שאשנק קואורפאטי, שרה פארילאק, כריסטיאן קינטרו, אלזה מולינה ולאונרדו אנדרדה מסאלק; ואורי מנור, שהיה פרופסור מחקר של סאלק בזמן המחקר.
העבודה נתמכה על ידי איגוד הלב האמריקאי, מענק פול ג'י אלן Frontiers Group (#19PABHI34610000), קרן JPB, Annette C. Merle-Smith, Lynn and Edward Streim, קרן Milky Way, Ray and Dagmar Dolby Family Fund. , מכונים לאומיים לבריאות (R37 AG072502-03, P30 AG062429-05, P30 AG068635-04, R01 AG070154-04, AG056306-07, P01 AG051449-08, NCI CC0SG1S National Institute, NCI CC0SG1S410 National Institute, NCI CC0SG: P4390) , NGS Core Facility, GT3 Core Facility, Razavi Newman Integrative Genomics and Bioinformatics Core Facility, Chapman Foundation, Waitt Foundation, קרן מחקרי מוח והתנהגות NARSAD Young Investigator Grant ופרס לפוסט-דוקטורט של קרן Pioneer.
