סקירה עדכנית הציגה את הבטיחות, ההשלכות הקליניות והאתגרים של טיפולים תרופתיים להשמנת יתר המבוססים על טיפולי הורמונים אנטרו-לבלב.
סקירה זו זמינה ב-Nature's כתב העת הבינלאומי להשמנת יתר.
לימוד: מה הצינור לתרופות עתידיות להשמנה? קרדיט תמונה: winnond/Shutterstock.com
אסטרטגיות לניהול השמנת יתר
השמנת יתר היא מצב מורכב, כרוני ושכיח יותר ויותר, המעלה את הסיכון למחלות רבות, כגון מחלת כבד סטאטוטית הקשורה לתפקוד מטבולי (MASLD), סוכרת מסוג 2 (T2D), דום נשימה חסימתי בשינה (OSA), מחלות לב וכלי דם ואוסטיאוארתריטיס . השמנת יתר מתרחשת עקב עודף שומן או הצטברות לא תקינה של שומן.
כדי לנהל את ההשמנה, תוכננו מספר התערבויות באורח חיים הקשורות לתזונה ושינויים התנהגותיים.
אתגר שכיח בהתערבויות המבוססות על אורח חיים הוא שמירה ממושכת על המשקל. לאחר ירידה משמעותית במשקל, המניעים העיקריים לחזרה במשקל הם תיאבון מוגבר, שיכול להיות מתווך באמצעות הגברת האותות האנורקסיגניים והפחתת האותות האנורקסיגניים, וקצב חילוף החומרים במנוחה נמוך יותר.
ניתוח בריאטרי מביא לירידה משמעותית במשקל ותומך בשמירה על המשקל לאורך זמן.
עם זאת, אנשים רבים נמנעים מאסטרטגיית ניהול השמנת יתר זו בשל הסיבוכים הנראים לאחר הניתוח. מלבד ניתוחים והתערבויות המבוססות על אורח חיים, תוכנן צינור של טיפולים תרופתיים לטיפול בהשמנת יתר.
צינור קיים של טיפולים תרופתיים לטיפול בהשמנת יתר
צינור גדול של טיפולים תרופתיים מבוססי הורמונים אנטרו-לבלב נמצא כעת בפיתוח לטיפול בהשמנת יתר.
מאחר שהורמונים אנטרו-לבלביים, כגון גלוקגון, עמילין ופוליפפטיד אינסולוטרופי תלוי-גלוקוז (GIP), ממלאים תפקיד מכריע בוויסות התיאבון והאינדקס הגליקמי, הם משמשים לפיתוח קולטן לפפטיד-1 (GLP-1) דמוי גלוקגון. אגוניסטים (RA) יעילים נגד השמנת יתר ו-T2D.
Semaglutide היא תרופת GLP-1 RA שקיבלה אישור בשנת 2021 לטיפול בהשמנת יתר. תרופה זו מקדמת כ-17% ירידה במשקל באמצעות הפחתת התיאבון.
מינון גבוה יותר של semaglutide תת עורי, כלומר 7.2 מ"ג פעם בשבוע, מוערך כעת בניסוי שלב 3 על יכולתו להקל על השמנת יתר.
Tirzepatide הוא ההורמון האנטרו-לבלב הראשון המורכב מ-GLP-1 ו-GIP RA.
בהתבסס על ממצאי ניסוי SURPASS, תרופה זו קיבלה אישור מהגופים הרגולטוריים העולמיים לטיפול בסוכרת.
Orforglipron הוא RA ללא פפטיד GLP-1, שנמצא כעת בהערכה לניהול השמנת יתר ו-T2D. בהשוואה ל-GLP-1 מקורי, orforglipron הציג מנגנון פעולה שונה.
יש לציין שתרופה זו מיועדת למתן דרך הפה, מה שמעיד על הפוטנציאל שלה להפחית את מחסומי הקבלה. בנוסף לירידה במשקל, טיפול ב-orforglipron שיפר גם את גורמי הסיכון הקרדיו-מטבוליים.
Danuglipron הוא GLP-1 RA נוסף שאינו פפטיד, מוטה חלבון G שנועד לתמוך במתן דרך הפה. נכון לעכשיו, תרכובת זו מוערכת בניסוי שלב 2b על יעילותה בניהול השמנת יתר.
מלבד תרופות אלו, נבדקות בטיחות ויעילות טיפולים תרופתיים אחרים שאינם מבוססי הורמון אנטרו-לבלב, כולל בימגרומאב וגורם בידול גדילה 15 (GDF-15).
בסך הכל, השילובים של GLP-1/Glucagon RA מקדמים הפחתה גדולה יותר של שומן בכבד אצל אנשים עם MASLD.
תוצאה זו יכולה לנבוע מהשפעה מעולה של גלוקגון על חמצון שומנים בכבד. GLP-1 RA לבדו יכול להוריד את השומן האפיקרדיולי, בעוד ש-2.4 מ"ג של semaglutide מפחית באופן משמעותי אי ספיקת לב עם מקטע פליטה משומר (HFpEF).
אתגרים נוכחיים והשקפות עתידיות
למרות שהטיפולים התרופתיים הזמינים להשמנת יתר יעילים, הם אינם תואמים לירידה במשקל המושגת באמצעות ניתוח בריאטרי.
בנוסף, נרשמה הטרוגניות בתגובות הטיפול ב-GLP-1 RA. לדוגמה, טיפול זה הביא לירידה פחותה במשקל אצל אנשים עם T2D מאשר אלה ללא סוכרת.
מכיוון ש-GLP-1 RA הוא טיפול בהזרקה, אנשים רבים עם פוביה ממחטים נמנעים ממנו. נכון לעכשיו, GLP-1 RA דרך הפה נמצא בפיתוח כדי לשפר את שיעור הקבלה ואת אי הנוחות של התרופה הקיימת לטיפול בהשמנת יתר.
הבטיחות והיעילות של תרופה זו באוכלוסיית סוכרתיים והשמנת יתר מוערכות, יחד עם השפעתם על מצבים קרדיווסקולריים.
בעתיד, יש להעריך את ההשפעות המגן על הלב של semaglutide, לבד או בשילוב עם הורמונים אנטרו-לבלב אחרים, המיועדים להשמנה וניהול T2D.
הבטיחות הקרדיווסקולרית של tirzepatide, בהשוואה ל-dulaglutide, מוערכת בניסוי SURPASS-CVOT. ה-SURMOUNT-MMO נערך כדי לקבוע את ההשפעה של GLP-1/GIP RA על ניהול השמנת יתר ובטיחות קרדיווסקולרית.
יש להעריך את הסיבוכים ארוכי הטווח של אסטרטגיות תרופתיות חדשות לטיפול בהשמנת יתר, כולל הסיכון לאוסטאופורוזיס, שברים ומחסור במאקרו ומיקרו-נוטריינטים, כדי להבין טוב יותר את פרופיל הבטיחות שלהם.
בשנים הקרובות, מולקולות ישנות רבות שפותחו לטיפול בהשמנת יתר יאבדו פטנטים.
זה יביא לפיתוח של פורמולציות חדשות רבות, שעשויות להשפיע לטובה על מחירי התרופות. נדרש מחקר נוסף כדי להעריך את העלות-תועלת והיעילות של תרכובות חדשות לשמירה על ירידה במשקל לטווח ארוך.
