על ידי חשיפה כיצד חלבוני שרירים בצום מאותתים על עמידות לאינסולין, מחקר זה סולל את הדרך לטיפולי סוכרת מסוג 2 המותאמים על בסיס פרופילים מולקולריים בודדים.
לִלמוֹד: חתימות מולקולריות בהתאמה אישית של עמידות לאינסולין וסוכרת מסוג 2ו קרדיט תמונה: microgen/shutterstock.com
מחקר שנערך לאחרונה, שפורסם בכתב העת תָאהשתמשו בטכנולוגיה פרוטאומית מתקדמת כדי למפות את החתימות המולקולריות של עמידות לאינסולין בחולים עם סוכרת.
הבנת ההטרוגניות בסוכרת מסוג 2
סוכרת מסוג 2 (T2D) היא מצב מטבולי שגדל במהירות ברחבי העולם המאופיינת ברמות הגלוקוז בדם במהלך צום או לאחר צריכת המזון.
T2D קשור גם להתנגדות לאינסולין היקפית, הפוגעת בשריר השלד, בכבד ורקמת השומן. מחקר שנערך לאחרונה תיעד כי למעלה מ- 500 מיליון אנשים חיים עם T2D ברחבי העולם.
גורמים גנטיים וסביבתיים משפיעים על הפתוגנזה ההטרוגנית של T2D. ריבוד תת -קבוצה ופנוטיפים עמוקים אפשרו זיהוי של אשכולות T2D מובחנים הקשורים לתוצאות קליניות שונות.
ממצא זה מדגיש את הצורך לשקול וריאציה מתמשכת בתפקוד המטבולי בעת אבחון וטיפול בחולים, שכן קטגוריות אבחון קונבנציונאליות (כמו T2D או סובלנות לגלוקוז תקינה) עשויות שלא לתפוס באופן מלא את הביולוגיה הבסיסית.
מחקרים קודמים הראו כי שרירי השלד הם הרקמה העיקרית הקשורה לספיגת גלוקוז מעוררת אינסולין והאתר העיקרי של עמידות לאינסולין ב- T2D.
ספיגת גלוקוז לא תקינה בעלת אינסולין יכולה להיות כתוצאה מפגם שלאחר הקולטן, כמו לא מספיק גיוס של טרנספורטר הגלוקוז 4 (GLUT4) לקרום הפלזמה ולשינויים שלאחר התרגום. זה מקטין את שפע מולקולות האיתות או הובלות גלוקוז בתנאים רגילים.
נדרשת הערכה מקיפה ברחבי המערכת לפיתוח טיפולים בהתאמה אישית לזיהוי וריאציות איתות אינסולין אינדיבידואליות התורמות להטרוגניות T2D.
אף על פי שפרוטאומיות מבוססות ספקטרומטריה המונית ניצלה באופן משמעותי במחקר סרטן, מעט מחקרים הקשורים לפרוטאומיקה ברקמות רלוונטיות הקשורות לעמידות לאינסולין השתמשו באסטרטגיה זו.
זיהוי ההבדלים בתכונות פנוטיפיות, חתימות פרוטאום ופוספרוטום ותגובות מגוונות לגירויים סביבתיים עשוי לעזור לקבוע שינויים בחלבונים ובמסלולי הסיבתיות. מידע זה יכול לאפשר פיתוח רפואה מותאמת אישית עבור T2D.
על המחקר
המחקר הנוכחי השתמש בטכנולוגיית פרוטאומיקה ועמוק in vivo פנוטיפים למיפוי תכונות סוכרתיות המבוססות על נוף חלבון שרירי השלד של אנשים רגילים וסוכרתיים.
גויסו גברים ונשים עם סובלנות גלוקוז רגילה (NGT) או T2D. כל המשתתפים הותאמו על בסיס גיל, מין, מדד מסת גוף (BMI) ומצב עישון.
כל משתתף המציג לחץ דם גבוה (מעל 160/100 מ"מ HG), באמצעות ניקוטין באופן פעיל, המאובחן עם מחלות לב וכלי דם (CVD), או טופל עם קומדין, אינסולין, סטרואידים או ליתיום.
דגימות ביופסיה הושגו מה- vastus lateralis שריר של המשתתפים הזכאים לפני ובמהלך המהדק ההיפר-אינסולינמי-אאוגליקמי.
גישה זו אפשרה זיהוי חתימות מולקולריות פרוטאומיות ופוספרוטאומיות בקרב אנשים במצב הצום והדינמיקה של איתות אינסולין חריף.
ראוי לציין שרוב הנשים במחקר היו לאחר גיל המעבר או פרי, מה שעשוי להשפיע על השוואה מטבולית.
קבוצת האימות הוצגה ממחקר שפורסם בעבר כדי לאשר את ההתרבות של התוצאות.
עיצוב לימוד
קבוצת הגילוי כללה 77 משתתפים ומשמשת לקביעת הנוף המולקולרי של עמידות לאינסולין וסוכרת מסוג 2 (T2D). מתוכם, 34 משתתפים אובחנו עם T2D, ו -43 אנשים סבלו מ- NGT.
קבוצת אימות נועדה לאמת את הממצאים, שכללו 34 אנשים עם T2D ו- 12 משתתפים תואמים המציגים NGT.
כל המשתתפים בכל קבוצה עברו פנוטיפים גליקמיים vivo, שחשפו רמות אינסולין צום מוגבהות, HOMA-IR ורמות אינסולין בצום אצל אנשים עם T2D. ירידה בהיפר-אינסולינמית-אאוגליקמית הערכים של ערכי M הנגזרים על מהדק הצביעו על רגישות לאינסולין של גוף מלא.
ממצאי לימוד
נצפתה הטרוגניות משמעותית בערך הרגישות לאינסולין. מעניין לציין כי חלק מהמשתתפים עם T2D הראו רגישות גבוהה יותר לאינסולין מאלו עם סובלנות רגילה של גלוקוז, התנגדו לשיטות אבחון קונבנציונאליות ותמיכה בגישה רפואית מדויקת.
ממצאים ניסיוניים הצביעו על חשיבות שרירי השלד, במיוחד איתות פוספו, ברגישות לאינסולין שלם.
נצפתה וריאציה בנוף הפרוטאומי בקבוצות האבחון. אסוציאציות מרובדות של פרוטאום-פנוטיפ חשפו תכולת חלבון מיטוכונדריאלית מתואמת מאוד עם רגישות לאינסולין של גוף שלם. עם זאת, השפע המיטוכונדריאלי לא היה מאפיין מובהק של אבחון T2D, מה שמרמז שהוא משקף רגישות לאינסולין ולא את מצב המחלה.
בנוסף, המחקר שהושפע לאחרונה על השפלת חלבון ומסלולי תחלופה, כולל הפרוטאוליזה המתווכת בפרוטאזום ופרוטוליזה מתווכת ubiquitin, כמו גם Wnt ואיתות אדרנרגי, כמתואם באופן שלילי עם רגישות לאינסולין. זה מרמז על מחזור חלבונים שהשתנה עשוי לתרום להתנגדות לאינסולין.
לעומת זאת, שפע גבוה יותר של אנזימים גליקוליטיים היה בקורלציה שלילית עם רגישות לאינסולין.
המחקר גם הדגיש כי היחס בין איזופורמים של דה -הידרוגנז לקטט (LDHA/LDHB) והקשרים הסטואיציומטריים הכוללים בין חלבוני זרחן גליקוליטיים וחמצוניים סיפקו תובנה הוסיפו תובנה לשונות מטבולית מעבר לשפע החלבון הפרט.
בסך הכל נמצאו 118 פוספוזיטים קשורים להתנגדות לאינסולין במצב הצום, לעומת 66 פוספוזיטים באופן בלעדי במצב המעורר אינסולין. באופן בלתי צפוי, המחקר מצא כי חתימות פוספופרוטום של מצב צום היו חזויות עוד יותר לרגישות לאינסולין מאשר אלה במצב המעורר אינסולין.
ניתוח ההעשרה הצביע על כך שהפעלת קינאז C-Jun N-terminal (JNK) ו- P38 קינאזות משפחתיות נקשרה להתנגדות לאינסולין. לפיכך, מסלול JNK-P38 יכול להיות נהג דומיננטי של איתות שרירי השלד האנושיים הסוטה בעמידות לאינסולין.
מבחני סלולר קבעו גם את תפקידו של חלבון קינאז 2 המופעל על ידי קינאז 2 (MAPKAPK2) כווסת במעלה הזרם של AMPKγ3 S65, מכריע בוויסות הרגישות לאינסולין שרירי השלד.
אתר AMPKγ3 S65 נמצא באופן ייחודי בבני אדם ומתואם חזק עם עמידות לאינסולין, מה שמרמז שהוא יכול לשמש סמן ספציפי לאדם או מטרה טיפולית.
המחקר הנוכחי הדגים את האופי המורכב של מסלולי איתות לא מוסדרים בעמידות לאינסולין. חשוב לציין כי החוקרים מצאו שלמרות שקיימה ליקוי במסלולי איתות מסוימים, רכיבים אחרים, כמו אקט וחלק מהמצעים במורד הזרם, נותרו פונקציונליים אפילו אצל אנשים עמידים לאינסולין, ומראה כי התנגדות לאינסולין אינה משפיעה באופן אחיד על כל צומת האיתות.
המחקר צפה בהבדלים ספציפיים למין במין בפרוטאום ובפוספרוטום. עם זאת, חתימות מולקולריות של עמידות לאינסולין נותרו דומות באופן נרחב בין גברים לנשים.
בעוד שגברים הראו ביטוי גבוה יותר של חלבונים הקשורים למטבוליזם של גלוקוז, נקבות הראו ביטוי גבוה יותר של חלבונים הקשורים לחילוף חומרים. עם זאת, גם הבדלים בפעילות קינאזית, כמו איתות CAMK2 ו- mTOR, הופיעו. זה מדגיש את הרלוונטיות של המין כמשתנה ביולוגי.
למרות ההבדלים הללו, חתימות איתות הקשורות לאינסולין הקשורות לאינסולין נשמרו ברובם על המינים.
מגבלות
המחברים מציינים כי תכנון המחקר הקליני של המחקר מזהה אסוציאציות ולא מנגנונים סיבתיים. ההטרוגניות של סוכרת מסוג 2 מוסיפה מורכבות, והמדגם, בעוד שהוא גדול יותר מרובם, עשוי לא לייצג באופן מלא את כל הפנוטיפים T2D או המגוון הדמוגרפי.
רוב הנשים היו לאחר גיל המעבר או פרי, ומפגשים פוטנציאליים כמו דיאטה ותרופות לא נשלטו באופן ממצה. נדרש מחקר נוסף, במיוחד לגבי התפקיד התפקודי של אתר AMPKγ3 S65.
מסקנות
המחקר הנוכחי זיהה את המסלולים המולקולריים המכריעים הקשורים להתנגדות לאינסולין. החתימה המולקולרית של שריר השלד נקשרה מאוד לסמנים קליניים של רגישות לאינסולין ולא לצום בקרת גלוקוז.
חתימות הפרוטאום והפוסופרוטום של שרירי השלד במצב הצום זוהו כקובעים משמעותיים לרגישות לאינסולין של גוף שלם.
רכיבים סלקטיביים של איתות אינסולין, כמו מצעי AKT, נותרו פעילים אפילו אצל משתתפים עמידים לאינסולין. זה מצביע על כך שהתנגדות האינסולין אינה משפיעה על כל מסלולי האיתות באופן שווה.
המחקר תומך בצורך לעבור מעבר לקבוצות אבחון קטגוריות ובמקום זאת להתמקד באסטרטגיות אינדיבידואליות ומודעות מכנית לטיפול T2D.
על מחקר עתידי לשקול את ההטרוגניות ב- T2D בקרב חולים ולהתמקד בפיתוח אסטרטגיות מותאמות לטיפול T2D.
