אגוניסטים לקולטן GLP-1 מופיעים כטיפולים מבטיחים עבור MASLD, מטפלים בתפקוד לקוי של חילוף החומרים ומציעים שיפורים פוטנציאליים בבריאות הכבד ובניהול פיברוזיס.
לִלמוֹד: מצב נוכחי של אגוניסטים של קולטן פפטיד-1 דמויי גלוקגון במחלת כבד סטאטוטית הקשורה בתפקוד מטבולי: פרספקטיבה קלינית. קרדיט תמונה: אור קריסטל / Shutterstock.com
בסקירה שפורסמה לאחרונה ב- כתב עת להפטולוגיה קלינית ומתרגמתחוקרים את הפוטנציאל הטיפולי ואת התובנות הקליניות של אגוניסטים לקולטן פפטיד-1 דמויי גלוקגון (GLP-1RAs) בניהול של מחלת כבד סטאטוטית הקשורה בתפקוד מטבולי (MASLD).
MASLD: פרוגנוזה וטיפולים
MASLD, שנקראה בעבר מחלת כבד שומני לא אלכוהולי, מהווה נטל בריאותי עולמי משמעותי, עם עלייה בשכיחות וסיכונים נלווים לפיברוזיס, שחמת ותמותה. מוגדר על ידי סטאטוזיס כבד ולפחות גורם סיכון קרדיומטבולי אחד כגון סוכרת מסוג 2 (T2DM), השמנת יתר או יתר לחץ דם, MASLD משפיע על למעלה מ-30% מהאוכלוסייה העולמית.
הניהול הנוכחי של MASLD מסתמך בעיקר על שינויים באורח החיים, עם אפשרויות פרמקולוגיות מוגבלות. למרות שהאישור האחרון של resmetirom מראה הבטחה, יעילותו ארוכת הטווח והיתכנות כלכלית עדיין לא ברורות. לפיכך, מחקר נוסף הוא חיוני להרחבת טיפולים יעילים, במיוחד אלו המכוונים לחוסר תפקוד מטבולי ולשיפור התוצאות הקליניות.
GLP-1RAs: פריצת דרך אפשרית בניהול MASLD
GLP-1RAs, שהם סוג של תרופות שפותחו במקור לניהול T2DM, מחקים את ההשפעות של GLP-1, הורמון אינקרטין המעורב בוויסות הגלוקוז, דיכוי תיאבון ואיזון מטבולי. בנוסף ליתרונות הבסיסיים שלהם לניהול סוכרת והשמנת יתר, GLP-1RAs הראו פוטנציאל בניהול MASLD באמצעות מנגנונים כגון הפחתת ליפוגנזה בכבד, שיפור רגישות לאינסולין ומווסת דלקת. על ידי התייחסות למניעים העיקריים של פתוגנזה של MASLD, GLP-1RAs עשויים לשמש כלי תרופתי יעיל בניהול המחלה.
היכולת של GLP-1RAs לקדם ירידה במשקל רלוונטית במיוחד עבור MASLD בשל הקשר ההדוק בין השמנת יתר והצטברות שומן בכבד. יתר על כן, ההשפעות האנטי-דלקתיות והאנטי-פיברוטיות של GLP-1RAs מציעות יתרונות נוספים בהפחתת פגיעה בכבד והאטת התקדמות הפיברוזיס. השפעות רב-גוניות אלו מציבות את GLP-1RA כאופציה טיפולית מבטיחה ב-MASLD, ובכך מצדיקות חקירה נוספת באמצעות ניסויים קליניים.
עדויות מניסויים קליניים
מספר GLP-1RAs, כולל Liraglutide, Semaglutide ו-Tirzepatide, הוערכו בניסויים קליניים על יעילותם בניהול MASLD.
Liraglutide, זריקה תת-עורית פעם יומית, הוערכה בניסוי שלב II של 48 שבועות שכלל מטופלים עם סטאטו-הפטיטיס (MASH) הקשורים לתפקוד לקוי של חילוף החומרים. המחקר דיווח על שיפור משמעותי ברזולוציה של MASH, כאשר 39% מהמטופלים השיגו תוצאה זו בהשוואה ל-9% בקבוצת הפלצבו.
למרות שלירגלוטיד גם הפחית את התקדמות הפיברוזיס, השיפורים בציוני הפיברוזיס לא היו מובהקים סטטיסטית. תופעות הלוואי של מערכת העיכול, כולל בחילות ושלשולים, היו תופעות הלוואי השכיחות ביותר שדווחו.
Semaglutide, GLP-1RA שבועי, הראה תוצאות מבטיחות במספר ניסויים. לדוגמה, ניסוי שלב II של 72 שבועות שכלל 320 חולים עם MASH, דיווח על שיעורי רזולוציה של MASH של עד 59% במינון הגבוה ביותר של 0.4 מ"ג מדי יום בהשוואה ל-17% בקבוצת הפלצבו.
עם זאת, ההשפעה על שיפור הפיברוזיס הייתה פחות עקבית, ללא הבדלים משמעותיים בין Semaglutide לפלצבו בחלק מהניסויים. בדומה ל-Liraglutide, תסמיני מערכת העיכול היו תופעות הלוואי השכיחות ביותר, אם כי בדרך כלל נסבלות היטב.
Tirzepatide, אגוניסט לקולטן GLP-1 כפול וגלוקוז תלוי בפוליפפטיד (GIP), נחקר גם לטיפול ב-MASLD. בניסוי של 52 שבועות שלב II שכלל מטופלים עם MASH ופיברוזיס מתקדם, טירזפטיד הוכיח יתרונות תלויי מינון בפתרון MASH, כאשר המינון הגבוה ביותר השיג שיעור פתרון של 62%. שיפורים בפיברוזיס נצפו עד 55% מהחולים, אם כי תוצאות אלו לא הגיעו באופן עקבי למובהקות סטטיסטית.
בדומה ל-GLP-1RAs אחרים, טירזפטיד היה קשור לתופעות לוואי קלות עד בינוניות של מערכת העיכול.
אתגרים
למרות התוצאות המבטיחות, מספר אתגרים קשורים לשימוש ב-GLP-1RAs עבור MASLD. תוצאות היסטולוגיות, כגון רגרסיה של פיברוזיס ורזולוציית MASH, הן נקודות הסיום העיקריות בניסויים קליניים; עם זאת, הערכות אלו כפופות לשונות ולהשפעות פלצבו. הפיתוח של סמנים ביולוגיים אמינים לא פולשניים חיוני להפחתת התלות בביופסיות כבד ולשיפור הדיוק של ניסויים קליניים.
כיוונים עתידיים עבור GLP-1RAs ב-MASLD
העתיד של GLP-1RAs בניהול MASLD טמון בהתמודדות עם אתגרים אלה באמצעות מחקר חדשני וניסויים קליניים. טיפולים משולבים המשלבים GLP-1RAs עם תרופות אחרות המכוונות למסלולים שונים, כגון חומרים אנטי-פיברוטיים או תרופות אנטי דלקתיות, עשויים לשפר את יעילותם הטיפולית. ניסויים שחוקרים שילובים כאלה יכולים לסלול את הדרך לאסטרטגיות טיפול מקיפות יותר.
MASLD היא מחלה הטרוגנית המושפעת מגורמים גנטיים, מטבוליים וסביבתיים. זיהוי תת-קבוצות מטופלים שסביר להניח שיהיו להפיק תועלת מ-GLP-1RA על סמך גורמים אלו עשוי לשפר את תוצאות הטיפול ולמזער את תופעות הלוואי.
ניסויים מתמשכים צפויים לספק תובנות נוספות לגבי תפקידם של GLP-1RAs ב-MASLD. לדוגמה, ניסוי שלב III של semaglutide נועד להעריך את השפעותיו על רזולוציית MASH, שיפור פיברוזיס ותוצאות הישרדות לאורך תקופה ממושכת. באופן דומה, ניסויים החוקרים אגוניסטים של קולטן כפול ומשולש, כגון tirzepatide ו- survodutide, צפויים להניב מידע רב ערך על יעילותם של חומרים חדשים אלה.
מסקנות
על ידי טיפול בהפרעות מטבוליות מפתח, ל-GLP-1RAs יש פוטנציאל להפחית סטאטוזיס בכבד, לפתור MASH ולהפחית את התקדמות הפיברוזיס. למרות שניסויים קליניים מראים תוצאות מעודדות, אתגרים כמו שונות בתוצאות היסטולוגיות, נתונים מוגבלים לטווח ארוך ועלויות גבוהות נמשכים. GLP-1RAs עשויים לספק בסופו של דבר תוספת יעילה לשינויים באורח החיים, ולשפר את התוצאות עבור חולים עם MASLD.