צוות של מהנדסים ביולוגיים של אוניברסיטת רייס פיתח מודל מתמטי שמבהיר מדוע אינטרלוקין-12 (IL-12) ⎯ חלבון חזק לחיזוק מערכת החיסון המבטיח טיפול בסרטן ⎯ מאבד יעילות לאורך זמן כאשר הוא משמש כחומר אימונותרפי. המחקר מערער על הנחות ארוכות טווח לגבי התנהגות IL-12 בגוף ומציע נתיב לעבר משטרי מינון בטוחים ויעילים יותר.
ל-IL-12 יש פוטנציאל רב לטיפול אימונותרפי בסרטן, אך מינון יעיל הוכח כקשה מאוד וסיבה מרכזית לכך שטיפולי IL-12 נאבקו להגיע לתוצאות המיוחלות בניסויים קליניים במהלך 30 השנים האחרונות".
אולג איגושין, פרופסור לביו-הנדסה וכימיה ויו"ר עמית של המחלקה לביו-הנדסה, אוניברסיטת רייס
IL-12 שייך לקבוצת חלבונים המכונה ציטוקינים שתאי החיסון משתמשים בהם כדי לתקשר זה עם זה כדי לתאם את ההגנה של הגוף מפני אנטיגנים. בתיאוריה, IL-12 יכול לשמש כדי לעזור לגוף לזהות תאים סרטניים כמזיקים ולהגביר את יכולת המערכת החיסונית למקד ולפרק גידולים. אולם בפועל, לא רק שרמות ה-IL-12 בדם יורדות עם הזמן למרות מינון קבוע, אלא גם עוצמת התגובה החיסונית המושרה על ידי IL-12 מופחתת בהדרגה. תופעה זו ידועה בשם דה-סנסיטיזציה.
"הבנת חוסר הרגישות של IL-12 חיונית כדי להבין כיצד לפתח אימונותרפיה מוצלחת מבוססת IL-12", אמר ג'ונתון דבוניס, דוקטור רייס. סטודנט לביו-הנדסה במעבדה לדינמיקה של מערכות סלולריות בראשות איגושין.
דבוניס אמר ששתי ההשערות הנפוצות ביותר לאופן שבו מתרחשת דה-רגישות של IL-12 הן שבכל מנה חוזרת, החלבון מתנקה מהדם מהר יותר או שפחות ממנו מגיע למעשה לדם. ההבחנה חשובה לתכנון משטרי מינון, ולכן החוקרים בנו מודלים מתמטיים כדי לחזות את רמות IL-12 בכל תרחיש ואז השוו את תפוקות המודל לנתוני ניסויים קליניים.
"ההשערה השנייה מוצעת הרבה פחות בספרות, ואנחנו הראשונים להמחיש שזה, למעשה, התרחיש הסביר יותר", אמר דבוניס, שהוא המחבר הראשון במחקר על המחקר שפורסם ב- CPT: פרמקולוגיה ומערכות פרמקולוגיה.
ממצאי הצוות מאתגרים את ההנחה ארוכת השנים שדיסנסיטיזציה נובעת מכך שהגוף מפנה את IL-12 מדם בצורה יעילה יותר לאורך זמן. במקום זאת, המודל שלהם מציע שמנות חוזרות ונשנות של IL-12 גורמות לתאי חיסון במערכת הלימפה לפתח יותר קולטני IL-12 ⎯ אזורים על פני התא הנקשרים לחלבון ⎯ מה שגורם לתאים אלה לאגור IL-12 למעשה לפני שיש לו סיכוי להגיע למחזור הדם, שם הוא יכול להפעיל מספר רב יותר של תאי חיסון ובכך להפעיל תגובה חיסונית מוגברת ומפלגת.
"זה נושא השלכות משמעותיות על עיצוב הטיפול ב-IL-12," אמר דבוניס. "בסופו של דבר, המטרה שלנו היא לפתח אלגוריתם שיוכל לחזות במדויק חשיפה ל-IL-12 בכל הגוף לאורך זמן. זה יהיה בעל ערך לתכנון טיפולים שממזערים את החשיפה בדם תוך שמירה על רמות IL-12 גבוהות באתר הגידול. "
בשלב הבא של המחקר שלו, הצוות מתכנן להרחיב את המודל עוד יותר כדי לחזות תגובות חיסוניות מגוונות יותר ל-IL-12, תוספת שיכולה לקרב את החוקרים ליצירת מנגנוני מינון אדפטיביים בזמן אמת. עבודה זו היא חלק מחזון רחב יותר בקרב צוות המחקר לייעול טיפולים ביולוגיים, מחלקה של תרופות הכוללת IL-12 ומופקת ממקורות ביולוגיים כמו תאים, חלבונים, נוגדנים והורמונים.
"טיפולים עתידיים יכולים בסופו של דבר לאפשר ייצור תרופות מותאם אישית באתר לטיפול בסרטן ובמחלות אחרות", אמר אומיד וייזה, פרופסור לביו-הנדסה, המכון למניעת סרטן וחקר הסרטן של מלומד בטקסס ומנהל מרכז ההשקה של רייס ביוטק. "כדי שהחזון הזה יהפוך למציאות קלינית, אנו זקוקים לכלי חיזוי טובים יותר ומנגנוני חוש ותגובה שינחו את המינון לאורך זמן."
דבוניס הודה בתמיכה חישובית ממרכז רייס למחשוב מחקר (CRC), שאפשרה לצוות לעבד כמויות גדולות יותר של נתונים בפחות זמן.
"הרבה מהתאמת הנתונים והאופטימיזציה שאנחנו עושים הם יקרים מבחינה חישובית", אמר דבוניס. "על ידי שליחת משימות עתירות עבודה לאשכול הנתונים, נוכל להריץ בדיקות ולאמת תוצאות מהר יותר, מה שמאפשר לנו לבצע פעולות חוזרות במהירות ולחדד את המודלים שלנו."
המחקר נתמך על ידי קרן Welch (C-1995), הסוכנות לפרויקטי מחקר מתקדמים לבריאות (AY1AX000003) ופרס National Science Foundation (1338099) ל-CRC של רייס.
