מהו ה'עצמי החיסוני' וכיצד מושג זה יכול להועיל למחקר אימונולוגי?

בסקירת פרספקטיבה עדכנית, חוקרים מנסים לאסוף ולדון בידע מדעי על המושג "העצמי החיסוני" ומשתמשים במבחני תאי T גולמיים, תשעה פפטידים שמקורם בפתוגן באורך אמינו, ופרוטאומים אנושיים כדי לנסות להגדיר זאת שצוטטה לעתים קרובות. מושג מעורפל עד כה. בהתחשב בתפקיד המרכזי של הדמיון לעצמי במספר הולך וגדל של תחומים אימונולוגיים, סקירה זו מדגישה התקדמות מדעית בהבנת המנגנונים העומדים בבסיס התגובות החיסוניות הסתגלותיות ואת האתגרים המעכבים את ההערכות וההגדרות של דמיון עצמי.

מחקר: מסע אל העצמי שלך: ההגדרה המעורפלת של העצמי החיסוני וההשלכות המעשיות שלו. קרדיט תמונה: Corona Borealis Studio / Shutterstock

הסקירה מסכמת את האבולוציה של העצמי החיסוני מאז הצגתו ב-1949, את תפקיד הזיהוי החיסוני האדפטיבי ואופן פעולתו ואת תפקוד רפרטואר תאי ה-T והתפתחותו. הוא נוגע עוד בשונות המרחבית-זמנית של העצמי החיסוני וכיצד השונות הזו מובילה לתוצאות לא עקביות באופן משמעותי בחלק מהמחקרים האימונולוגיים. לבסוף, הסקירה מציעה אמצעים לסטנדרטיזציה ולשיפור מדדי דמיון, שאם יצליחו, יוכלו לשפר באופן דרמטי את המחקר האימונולוגי קדימה.

מהו מושג העצמי החיסוני, וכיצד הוא התפתח במהלך עשרות השנים?

חסינות מסתגלת היא היכולת של לימפוציטים ספציפיים להבדיל בין אנטיגנים עצמיים לא-עצמיים (זרים) ולהגן על הגוף על ידי השמדה סלקטיבית של פפטידים שאינם עצמיים. מושג זה הוא אולי הגורם המכריע ביותר במספר תחומים רפואיים אימונולוגיים והוא נחקר יותר ויותר על פני אימונותרפיה בסרטן, עיצוב חיסונים, זיהוי פתוגנים והפרעות אוטואימוניות (כולל אלרגיות). גוף גדל והולך של ספרות מבהיר את חשיבותם של פפטידים, שרשראות חומצות אמינו קצרות המקושרות באמצעות קשרים פפטידים, במתן מידע למערכת החיסון המסתגלת את המידע הנדרש כדי להבחין ביעילות בין חלקיקים עצמיים לחלקיקים שאינם עצמיים.

זה הביא להצעת תפיסת ה'עצמי החיסוני', הגורסת כי דמיון עצמי הוא גורם מכריע בסיסי של הכרה חיסונית. תפיסת העצמי החיסונית, שהוצגה לראשונה על ידי פרנק מקפרלן ברנט ב-1949, ואחותה, תיאוריית העצמי, התפתחו באופן מהותי במהלך עשרות השנים. בתחילה מונעים על ידי תצפיות מניסויי ההשתלה המוקדמים של Medawar, Nils K. Jerne (1974; תיאוריית ההתנהגות העצמית), פולי מצינגר (1994; תיאוריית הסכנה), ולאחרונה, עדויות ממחקר שנערך באופן עצמאי על ידי Waldmann, Mitchison וג'נוויי חידדו. התפיסה העצמית החיסונית מ'כל מרכיבי הגוף הם עצמיים, ואלמנטים זרים הם לא-עצמי' ועד ל'אלמנטים עצמיים מדבקים (זרים ובדרך כלל מזיקים) לעומת אלמנטים עצמיים (בטוחים) שאינם מדבקים'.

דוגמאות מעשיות לשימוש במושג ואתגרים בהגדרתו

מידת הדמיון לפפטידים עצמיים נראתה כמשפיעה על עוצמת התגובה החיסונית ההסתגלותית. תצפית זו משמשת כעת באופן פעיל לשיפור תוצאות המחקר בתחומים אימונולוגיים שונים, כגון אימונותרפיה בסרטן, פיתוח חיסונים והפרעות אוטואימוניות. 1. טיפול אימונותרפי בסרטן – לפפטידים סרטניים שעברו מוטציה יש רצפים שונים מתאי סומטיים רגילים. מידת הדמיון העצמי הוכחה כדי לקבוע אם תאים סרטניים אלו מזוהים כמזיקים (דמיון עצמי נמוך) או נשארים רעולי פנים ממערכת החיסון (דמיון עצמי גבוה). המטרה הנוכחית של חיסוני ניאו-אנטיגן (אימונותרפיה לסרטן) היא לזהות פפטידים מוטנטים בעלי דמיון עצמי נמוך ולהציג אותם באופן סלקטיבי למערכת החיסון, ובכך לעורר את האחרונה לסייע בהשמדת הסרטן.

2. פיתוח חיסון – באופן דומה, "פפטידים הקשורים לפתוגן הדומים לחלבונים העצמיים שלנו נוטים פחות להיות ממוקדים על ידי מערכת החיסון." תכנון אלמנטים של חיסון המסייעים למערכת החיסון האדפטיבית לזהות פפטידים פתוגניים בלתי נראים בדרך כלל (בדמיון עצמי גבוה) כזרים מאפשר לחוקרים ולרופאים לגייס את ההגנות הטבעיות של בני האדם במלחמה נגד מחלות במקום להסתמך אך ורק על התערבויות טיפוליות, שהאחרון עשוי לעורר תגובות אוטואימוניות. 3. הפרעות אוטואימוניות המופעלות על ידי פתוגן – במקרים מסוימים, לעיתים ניתן לזהות פתוגנים בעלי דמיון עצמי גבוה לפפטידים אנושיים כמזיקים ועצמיים כאחד. זה, בתורו, מקדם את המערכת החיסונית האדפטיבית לכוון את הפתוגן להשמדה תוך מיקוד לפפטידים סומטיים בטוחים דומים, וכתוצאה מכך תופעות לוואי אוטואימוניות אקספרסיביות.

לרוע המזל, למרות שנים של מחקר ואינספור ציטוטים המתייחסים לתפיסת העצמי החיסונית, הגדרה סטנדרטית של המושג נותרה חמקמקה. פראדו זיהה לפחות חמש הגדרות של עצמי בספרות האימונולוגית האחרונה. למרבה האירוניה, למרות עשרות שנים של עדכון, התפיסה העצמית ה"גנטית" המקורית של ברנט נותרה הכי בשימוש.

אז איך אפשר להתגבר על אתגר ההגדרה הזה?

כדי להגדיר במדויק פפטידים עצמיים ושאינם עצמיים, ובתמורה, דמיון עצמי, עלינו תחילה לשפר את ההבנה שלנו לגבי מפל החיסון האדפטיבי והמרכיבים המרכיבים אותו. בקצרה, היחידה הבסיסית של זיהוי חיסוני אדפטיבי מורכבת ממולקולות תסביך ההיסטו-תאימות העיקריות (MHC) (הנקראות אנטיגן לויקוציטים אנושיים (HLA) בבני אדם), הפפטיד המוצג (ובתורו מזוהה כעצמי או לא-עצמי) , והקולטן של תאי T.

"…איכות התגובה של תאי ה-T מושפעת ביחד מגורמים שונים, כולל האינטראקציה בין הפפטיד ל-HLA, הרצף והמבנה התלת-ממדי של הפפטיד המוצג, זיקה ותלהבות TCR, מעורבות של קולטנים קוסטימולטורים ומעכבים, מינון האנטיגן, וסביבה ציטוקינים. יתרה מכך, תאי T מקבלים החלטות קולקטיביות ולא אינדיבידואליות, אשר מותנות בחישת קוורום ומתווכת על ידי ציטוקינים המתקבלים מתאי T אחרים בסביבה הסובבת. הבנה מקיפה של התפתחות רפרטואר תאי T מבהירה מדוע הדמיון לחלבונים עצמיים ממלא תפקיד מכריע בעיצוב אופי התגובה החיסונית".

הפפטידים המוצגים מעוררים את היווצרות רפרטואר תאי T בתוך התימוס. תאי אבות לימפואידים ('תימוציטים') עוברים תחילה סלקציה חיובית, תהליך המתווך על ידי פפטידים עצמיים המוצגים ב-HLA. מידת קשירת התימוציטים (הנשלטת על ידי מידת הדמיון העצמי) קובעת את מספר התימוציטים שבסופו של דבר הופכים ל-Tregs – המתווכים של סבילות חיסונית. תימוציטים שלא מצליחים להיקשר לפפטידים העצמיים המוצגים ב-HLA נהרסים (~95% מכלל התימוציטים).

סובלנות עצמית בתיווך טרג מיוחסת יותר ויותר לאילוצים האבולוציוניים של זיהוי עצמי, ולאחרונה, השונות המרחבית-זמנית של העצמי החיסוני. ההשערה היא שגורמים אלו הם המנגנונים העומדים בבסיס השונות המשמעותית בתגובות המטופלים לטיפול חיסוני – מקרים של אותו אדם מגיב לרעה לטיפול חיסוני שהציג בעבר תוצאות חיוביות היו מבלבלים בעבר. ובכל זאת, מחקר עדכני זיהה שרפרטואר תאי ה-T יכול להשתנות בהתאם לגיל ולסביבה.

מסקנות

בעוד שהסקירה הנוכחית לא מצליחה להציג הגדרה מאחדת אחת לתפיסת העצמי החיסונית, היא מדגישה את התיאוריות ואת האבולוציה של המושג לאורך זמן ואת המנגנונים המולקולריים השולטים בהבחנה של מערכת החיסון האדפטיבית בין פפטידים עצמיים ושאינם עצמיים. זה יאפשר לחוקרים עתידיים להתמקד בבסיס המכניסטי של תגובות אימונולוגיות במקום להיות מוגבל על ידי תיאוריות ארכאיות, שכעת הופרכו במידה רבה אך ממשיכות להיות צוטטות באופן פעיל בספרות הנוכחית.

"…ההגדרה המעורפלת של העצמי החיסוני מהווה אתגר לא מבוטל בתכנון חיסונים ובזיהוי ניאו-אנטיגן, שכן דמיון לעצמי החיסוני הוא גורם מכריע שיש לקחת בחשבון. המורכבות של זיהוי חיסוני אדפטיבי והמגוון העצום של רצפי פפטידים פוטנציאליים מקשים על הערכה מדויקת של דמיון עצמי באמצעות שיטות מסורתיות. עם זאת, התקדמות טכנולוגית מתמשכת טומנת בחובה פוטנציאל לזרז את הפיתוח העתידי של מדדים מדויקים ומותאמים אישית".