מדעני שיקגו באוניברסיטת אילינוי עיצבו מחדש טיפול בלוקמיה לילדים הנפוצה ביותר כדי לחסל את תופעות הלוואי הקשות שלה, כמו קרישי דם ונזק לכבד. אם תאושר, ניתן לסבול את התרופה החדשה על ידי מגוון רחב יותר של חולי לוקמיה ואף לשמש לטיפול בסרטן אחר.
הצוות בראשות ארנון לבי של UIC יצר צורה חדשה של אספרגינאז, אנזים שאושר קלינית ללוקמיה לימפובלסטית חריפה, סרטן הדם הנפוץ ביותר בקרב ילדים. באמצעות הנדסת חלבונים, הצוות עיצב תרכובת ביולוגית חדשה שמנסה למקסם את ההשפעות הטיפוליות של האנזים תוך הפחתת רעילות ותגובות מזיקות אצל המטופל.
בעיתון ב מכתבי סרטןLavie ו- Co-מחברים משותף מאוניברסיטת UIC ואוניברסיטת גנט בבלגיה דיווחו כי התרכובת שלהם הרסה בהצלחה את תאי הלוקמיה בעכברים ללא תופעות הלוואי השכיחות של אספרגינאז. הטיפול החדש התכווץ גם גידולים במודלים של מעבדה של סרטן נוסף, כמו מלנומה וסרטן כבד.
תוצאות מעודדות אלה מגבירות את המאמצים המתמשכים של קבוצת המחקר של לבי להביא את האנזים הרומן שלהם לניסויים קליניים. בשנת 2023 בחרה התוכנית הלאומית למכון לסרטן הטיפול הניסיוני בטיפול ניסיוני בחברתו, אנזים על ידי Design, כדי לבצע את העבודה הפרה -קלינית הדרושה לאישור לבדיקת התרופה בבני אדם.
אני נרגש מההזדמנות לתרגם את המחקר האקדמי שלי לטיפול פוטנציאלי העוסק בצורך שלא נעלם. המציאות היא שתעשיית התרופות מתעניינת בעיקר במולקולות שהוסכמו, והמטרה שלנו היא לסכן את האספרגינאז הרומן שלנו מספיק כדי שהיא תהפוך לטיפול טיפולי מעניין עבור חברה. "
ארנון לבי, פרופסור UIC לביוכימיה וגנטיקה מולקולרית וחבר במרכז הסרטן באוניברסיטת אילינוי
שיפוץ והומניזציה של אנזים
אספרגינאז מרוקל חומצת אמינו חיונית הנקראת אספרגין, אשר כמה תאים סרטניים – בניגוד לתאים רגילים – אינם יכולים לעשות. כתוצאה מכך, הטיפול מרעב בתאים הסרטניים והורג אותם, בעוד שרוב התאים הרגילים נשארים בריאים, לפחות בתיאוריה.
ה- FDA אישר אספרגינאז בשנות השבעים. אולם תופעות הלוואי הקשות שלה פירושו כי ניתן להשתמש בתרופה רק בקבוצת משנה של חולי לוקמיה. מכיוון שהתרופה נגזרת ממקורות חיידקים, היא עלולה לגרום לתגובה חיסונית חזקה בקרב חלק מהמטופלים, מה שמאלץ להפסיק את הטיפול. מחצית החיים הקצרה של התרופה פירושה גם שיש לחדור אותה תוך ורידי מספר פעמים בשבוע במהלך הטיפול כדי לשמור על המינון היעיל.
כדי לפתור סוגיות אלה, לבי וקבוצת המחקר שלו חזרו לחיה בה התגלה במקור אספרגינאז בשנות החמישים: שפן הניסיונות. מכיוון שהאנזימים ביונקים דומים לאלה שבבני אדם, החוקרים קיוו כי אנזימי חזיר הניסיונות לא יעוררו תגובה חיסונית בקרב חולים.
אמנדה שאלק, פרופסור למחקר ב- UIC, שהיו מעורבים בפרויקט מאז שהחל בשנת 2011. זה כדי לראות אם נוכל להפוך את האנזים הזה אפילו טוב יותר. "
לאחר קביעת מבנה החלבון של האנזים, הצוות יצא "להומניז" אותו, והחליף רכיבים כדי להפוך אותו יותר כמו הגרסה האנושית.
"המבנים המולקולריים אמרו לנו היכן אנו יכולים לבצע שינויים שלא יפריעו למבנה, ליציבות או לפעילות של האנזים," אמרה לווי. "ואז מינוף את העובדה שהגוף סובלני לחלבונים דמויי אדם, מה שיאפשר לילדים ולמטופלים אחרים להשלים בהצלחה את הטיפול בסרטן."
בביצוע השינויים, הם האריכו באופן סרנדיפיט את מחצית החיים של האנזים, מה שמשמעותו של טיפולים פחות תכופים כאשר משתמשים בהם כנגד סרטן והפחתת הנטל על חולים שקיבלו את הטיפול.
"זו הייתה תאונה שמחה מאוד, שמתגלה כחשובה ביותר", אמרה לווי. "בסופו של דבר זה אומר שאתה יכול לטפל בחולה במינון נמוך יותר, ובמרווח ארוך יותר בין טיפולים."
הצלחה בלוקמיה, פוטנציאל מעבר
נייר אותיות סרטן הוא העדויות החזקות ביותר עד כה בהבטחת האנזים הרומן שלהם. במודל של בעלי חיים של לוקמיה לימפובלסטית חריפה, עכברים שטופלו בתרכובת החדשה שהתאוששו כמו גם אלה שטופלו באספרגינאז מסורתי. אולם טיפול באספרגינאז גרם לאובדן דרמטי של משקל הגוף – סימן שכיח לרעילות – בעוד שהתרכובת החדשה לא עשתה זאת.
הצוות גם בדק את האנזים שהשתנה שלהם עם מודלים של תת -סוגים של מלנומה וסרטן כבד, שכמו לוקמיה לימפובלסטית חריפה, מייצרים תאי גידול שאינם יכולים ליצור אספרגין משלהם. בשני המקרים, האנזים המעוצב מחדש הרג ביעילות את תאי הסרטן, מה שמרמז גם על פוטנציאלו לטפל גם בסרטן גידול מוצק מסוים.
צוות המחקר כבר נמצא במעקב אחר ניסויים קליניים. לאחר הקמת אנזים על ידי תכנון עם תמיכה ממשרד ה- UIC לניהול טכנולוגיה, הפרויקט קיבל מימון של כמעט 4 מיליון דולר, אמר שאלק.
"היה מדהים לראות את ההתקדמות שנעשתה מגילוי להתפתחות סמים במהלך 13 השנים האחרונות", אמר שאלק. "זה כל כך מרגש ככל שאנו הולכים בדרך למרפאה לספק יתרונות משתנים חיים לחולים."
באמצעות תמיכה זו, הקבוצה מבצעת את מחקרי הרעילות, הפרמקוקינטיים והייצור הנחוצים לאישור ה- FDA להתחיל את הניסויים הקליניים הראשונים שלהם.
"אחרי יותר מעשור, סוף סוף נקבל את ההזדמנות לראות איך הסם מתפקד בבני אדם," אמר לווי. "האוניברסיטה תמכה מאוד בפרויקט הזה, ומי כחבר סגל, לנסות לממש את החלום הזה לתרגם תגלית אקדמית למשהו שיכול לעזור לחולים."
מחברים משותפים נוספים של UIC על העיתון כללו את יינג סו, אשלי דה לורה, אליסה גרסיה והוי צ'ן. המחקר מומן בחלקו על ידי מענקים מהמכונים הלאומיים לבריאות ומחלקת העניינים הוותיקים בארה"ב.