אתנול – התרכובת המצוי במשקאות אלכוהוליים – מפריעה לתפקוד התקין של שורה ארוכה של מולקולות ביולוגיות, אך לא ברור עד הסוף כיצד כל אחת מהאינטראקציות הללו תורמת להשפעות ההתנהגותיות של אלכוהול. מטרה מנחה, אך חמקמקה, של החוקרים היא לזהות את החלבון (או החלבונים) שאליו נקשר אתנול שהופך אנשים מסוימים לפגיעים לשתייה מופרזת. פתרון שאלה זו יצביע על הדרך לטיפולים יעילים להפרעת שימוש באלכוהול, המשפיעה על יותר מ-10% מאוכלוסיית המבוגרים בארה"ב ואחראית למספר עצום של בעיות בריאותיות וחברתיות.
מחקרים קודמים זיהו מולקולה אחת כזו, חלבון שבא לידי ביטוי נרחב במוח, הנקרא ערוץ BK. אתנול יכול ליצור אינטראקציה ישירה עם רכיב של ערוצי BK, המכונה תת-יחידת α, כדי להקל על פתיחתם. עם זאת, מדענים ב-Scripps Research מצאו כי ייתכן שאינטראקציה זו לא תניע התנהגויות הקשורות לשימוש לרעה באלכוהול כפי שחשבו בעבר. המחקר שלהם, המופיע בכתב העת פסיכיאטריה מולקולרית ב-22 בדצמבר 2023, מדגים שמניעת אינטראקציה של אתנול עם תת-היחידה BK α אינה מפחיתה או מגבירה את המוטיבציה לצרוך אלכוהול בעכברים.
הקשר בין תת-יחידת BK α ואתנול נחקר בעבר בַּמַבחֵנָה, ex vivo ובחסרי חוליות חיים. מחקרים קודמים העלו כי תת-היחידה BK α הייתה מעורבת בתגובת בעל חיים לחשיפה לאלכוהול, אך היה פער בהבנת תפקידה ביונקים, במיוחד עבור השליטה בשתיית אלכוהול.
לדעת ממה מולקולה עושה בַּמַבחֵנָה ניסויים באמת לא מספרים לך הרבה על ההשלכות ההתנהגותיות של הפעולה הזו. הדברים מסתבכים in vivo, כי ישנן שכבות רבות של אפנון שעשויות להתרחש באופן ספציפי לסוג תא. יתרה מכך, ההשפעה הראשונית משתנה לעיתים קרובות עם חשיפה חוזרת או ממושכת לאלכוהול. לפיכך ביקשנו לקבוע אם היכולת של אתנול לשנות את פעילות ערוץ BK משפיעה בצורה כלשהי על המוטיבציה לשתות אלכוהול".
קנדיס קונטט, דוקטורט, סופרת בכירה, פרופסור חבר במחלקה לרפואה מולקולרית ב-Scripps Research
התמודדות עם שאלה זו לא התאים לבדיקות תרופתיות קונבנציונליות: חסימת ערוצי BK באמצעות תרופה גורמת לרעד, אשר לאחר מכן מפריע להתנהגות השתייה. עם זאת, משתף הפעולה של Contet, אלכס דופיקו, MD, PhD, מאוניברסיטת טנסי, זיהה שאריות בתת-יחידת ה-BK α של העכבר שנדרשת לאתנול כדי להפעיל תעלות BK, אך היא ניתנת להפסקה לפעילות רגילה של ערוץ BK, כפי שמוצג בביצי צפרדע. . במחקר החדש, Contet ועמיתיה מינפו את הגילוי הזה כדי לפתוח את המשמעות של האינטראקציה של אתנול עם ערוצי BK עבור שתיית אלכוהול בעכברים.
בהתאם לכך, הצוות בדק עכברים שיש להם מוטציה בשארית תת-יחידת BK α הספציפית הזו. ראשית, הם מצאו שהמוטציה מנעה מאלכוהול לשנות את תכונות הירי של נוירונים בהבנולה המדיאלית, אזור מוח עם רמות גבוהות של תעלות BK, ובכך הוכיחו שהוא גם מקנה עמידות לאתנול בתאי מוח של עכברים, לא רק בביצי צפרדע. . ברמה ההתנהגותית, העכברים שהכילו את המוטציה לא הראו חריגות כלשהן בהשוואה לחברי המלטה. יש לציין כי הם הפגינו סימנים סטנדרטיים של שכרות בהזרקת אלכוהול, כגון אובדן שיווי משקל והיפותרמיה, והם צרכו את אותה כמות אלכוהול כאשר נבדקו בתנאים שונים של שתייה מתונה או מופרזת.
"חוסר ההשפעה של המוטציה היה מפתיע, במיוחד לאור התוצאות הקודמות שלנו שהראו שתת-יחידות אחרות של ערוץ BK, β1 ו-β4, משפיעות על הסלמה בצריכת אלכוהול באותו מודל של תלות באלכוהול", אומר קונטט. "עם זאת, התוצאות השליליות הללו, אשר שוכפלו במספר קבוצות ובשני המינים, חשובות לא פחות מתוצאות חיוביות, מכיוון שהן מעודדות את התחום לחקור מטרות אחרות במקום להתמקד בפושע הלא נכון".
למרות שהמחקר אינו מצביע על תפקיד קריטי של תת-היחידה BK α במוטיבציה לשתות אלכוהול או כמה תגובות פיזיולוגיות הקשורות להרעלת אתנול וגמילה, הקבוצה תמשיך לחקור האם המטרה המולקולרית משחקת תפקיד בהיבטים אחרים של אלכוהול. הפרעת שימוש.
"אתנול הוא פליאוטרופי ביותר. מעבר להשפעות המחזקות שלו, הוא משנה את התפקוד של מספר איברים וסוגי תאים", אומר קונט. "סביר להניח שהאינטראקציה של אתנול עם ערוצי BK תורמת לחלק מההשפעות הללו, אבל חקרנו רק את קצה הקרחון עד כה; האתגר הבא יהיה למצוא את הקריאה הניסיונית הנכונה."
