אמנם נדיר ביותר, אך לאנצפלופתיה (מצב המשפיע על תפקוד המוח) המופעלים על ידי מוטציות בגן UBA5 יש השפעות הרסניות, כאשר אנשים מושפעים מגיעים לאבני דרך התפתחותיות מעטות וחווים התקפים תכופים ומוקדמים. מדענים בבית החולים לחקר ילדים בסנט ג'וד יצרו מודל אורגנואידי קליפת המוח הראשון לסגנון ההפרעה, ובוחנו כיצד הוא גורם למומים התפתחותיים ומזהים דרכים פוטנציאליות לטיפול בה. הממצאים פורסמו היום ב מדע רפואה תרגומיתו
טיפול ב UBA5-נצפלופתיה הקשורה כיום מוגבלת לטיפול בתסמינים ולניהול הליקויים הקשים בטונוס שרירים ויכולת גופנית הנגרמת על ידי ההפרעה. המוטציה היא רצסיבית, כלומר יש צורך בשני עותקים של הגן המוטציה כדי להפעיל את האנצפלופתיה. עם זאת, אחד העותקים הוא בדרך כלל היפומורפי, כלומר אחד הגנים עדיין מתפקד באופן חלקי.
אם אתה מסתכל על מסדי נתונים גנטיים, יש אנשים שיש שני עותקים של האלל ההיפומורפי ההוא והם בריאים לחלוטין. זה אמר לנו שאם נוכל לשדל את התאים כדי לעשות מספיק את העותק שאינו עובד טוב, זה עשוי להיות טיפול פוטנציאלי. "
הת'ר Mefford, MD, PhD, יוזמת מדעי המוח הקדושים של סנט ג'וד.
"הפרעות נוירו -התפתחותיות מאתגרות ללמוד באורגניזמים מודלים. יתר על כן, הנוף הגנטי עבור UBA5-אנצפלופתיה קשורה היא גורם חשוב ", אמרה הסופרת הראשונה הלן חן, דוקטורט, לשעבר מיוזמת מדעי המוח בתורן סנט ג'וד סנט ג'וד ומחלקת הביולוגיה של תאים ומולקולריים." היה חובה לנו להשתמש במודלים הנגזרים על ידי מטופלים, כמו אורגנים, כדי לדגמן את ההפרעה ואת הבדיקה של טיפולים. "
Mefford והצוות שלה מינוף התקדמות טכנולוגית ליצירת מודל שיעזור להם להבין כיצד UBA5-אנצפלופתיה הקשורה גורמת לתסמינים שלה, ומספקת תובנה כיצד רופאים יכולים לטפל בהפרעה בצורה יעילה יותר.
חוסר איזון בין צמיחת gabaergic gebaergic מצומצם
הצוות של Mefford השתמש בתאי גזע פלוריפוטנטיים שנגרמו מחולים עם UBA5-אנצפלופתיה הקשורה לגידול אורגנים בקליפת המוח. תרביות תאים תלת מימדיות אלה מחקות את הארגון והתפתחותם של אזורי המוח. עם מודל זה, החוקרים בדקו את הארכיטקטורה הגנטית של המחלה, והשוו אותה למודלי בקרה בריאים.
האורגנואידים היו שונים להפליא מהבקרות באופן התפקוד. "האורגנואידים המטופלים קטנים יותר, צומחים איטיים יותר והגדילו פעילות חשמלית אך פחות מאורגנת", אמר Mefford. "זו נקודת מפתח מכיוון שלרוב החולים הללו יש התקפים שקשה לטפל בהם."
המודלים האורגנואידים בקליפת המוח חשפו גם ליקויים התפתחותיים, כולל צמיחת interneuron של GABAergic. "התקפים מתרחשים כתוצאה מחוסר איזון בעירור ועיכוב עצבי. "זה גם אומר לנו שמשהו ספציפי משתבש בהתפתחות הקשורה לתאים אלה בהשוואה לאחרים."
בהתבסס על ממצאים אלה, החוקרים בדקו התערבויות כדי להפוך את ההשפעות של UBA5 מוּטָצִיָה. הם גילו כי הגברת הביטוי של העותק הקיים בתפקוד חלקית של UBA5 הפך את השפעות המוטציה, והפגין מסלול טיפול פוטנציאלי העולה על חקירה נוספת.
"אנו נרגשים מהממצאים הראשונים מהמחקר שלנו, ואנחנו נמשיך להשתמש במודל הנגזר מהמטופלים שלנו כדי להצביע על החלון הטיפולי לטיפול תוך התמקדות בביסוס מינון התגובה המינימלי וגישות המסירה הפוטנציאליות", אמר צ'ן.
מחלות נדירות, כולל UBA5-אנצפלופתיה הקשורה, מגולמים על ידי קבוצות סנגור צמודות ופעילות. "המשפחות וקבוצות הסנגור היו קריטיות למחקר ונשארות מאוד מעורבות. הן מלאות תקווה אך גם מביינות שהמחקר שנעשה ישפיע על אנשים שנפגעו בעתיד", הביע מפורד. "להיות מעורב זה ממש משפיע."
מחברים ומימון
המחברים האחרים של המחקר הם כריסטי לפלמה, יונג-דונג וואנג, איידן בלאן, ניקי קוהלר, רנטה מנדונקה מוראס, אתנה אולשבסקי, אדית אלמנזה פוארטה, אמילי בונוקובסקי, ריצ'ה באג'פאי, אלפונסו לבאדו ושונדה מ.
המחקר נתמך על ידי פרס אפילפסיה לילדים מתוך אפילפסיה של Cure, שמממן יחד על ידי קרן Raiden Science; וארגוני הצדקה המשויכים של סוריה לבנונית (ALSAC), ארגון התרמה ומודעות של סנט ג'וד.
