לוקמיה מיאלואידית חריפה המונעת על ידי כפילויות טנדם בתוך הגן UBTF (UBTF-TD AML) היא סרטן ילדים בסיכון גבוה הזקוק בדחיפות לאפשרויות טיפוליות חדשות. כדי להבין טוב יותר את המחלה הזו וכיצד לטפל בה, מדעני בית החולים לחקר הילדים של סנט ג'וד חקרו מה גורם ל-UBTF-TD להתנהג בצורה לא תקינה. הם חשפו כיצד מקטע הגנים המשוכפל בגן UBTF נותן לחלבון שנוצר אות הובלה חריג. הוכח כי אות זה פועל כמו ידית לחלבון התחבורה Exportin-1, המציב את UBTF-TD בגנים ספציפיים הקשורים ל-AML, המניע את הביטוי החריג שלהם. עיכוב Exportin-1 הראה הבטחה כאסטרטגיה חדשה לטיפול ב-UBTF-TD AML. הממצאים פורסמו היום ב-Blood Cancer Discovery.
UBTF-TD מניע תת-סוג של AML הידוע בקרב רופאים בעמידות לטיפול והישנות. עבודה קודמת של הסופר השותף ג'פרי קלקו, MD, PhD, St. Jude Department of Pathology, חשפה כיצד UBTF-TD מילאה תפקיד בביטוי יתר של אונקוגני בסרטן וחשפה את רגישותו למעכבי מנין. המחקר החדש לוקח את העבודה הלאה על ידי חפירה במנגנון שבלב UBTF-TD AML וחשיפת יעד נוסף לפיתוח טיפולי פוטנציאלי.
תוך פרק זמן קצר, עברנו מזיהוי תת-סוג מולקולרי חדש בסיכון גבוה של AML למינוי של אסטרטגיות טיפוליות מרובות מבוססות מנגנון. המחקר האחרון הזה מדגיש את כוחו של שיתוף פעולה בין מעבדות עם תחומי מומחיות שונים."
ג'פרי קלקו, MD, PhD, המחלקה לפתולוגיה בסנט ג'וד
Exportin-1 תופס את אות לוקליזציה גרעיני UBTF-TD נוכל
באמצעות ניתוחים גנומיים, פרוטאומיים, מבניים ותפקודיים במודלים מעבדתיים ופרה-קליניים, Klco והמחבר המקביל ריצ'רד קריוואקי, PhD, מחלקה לביולוגיה מבנית בסנט ג'וד, חקרו את אינטראקציות החלבון החדשות עם UBTF-TD שעשויות להיות מאחורי דפוסי הקישור של ה-DNA שצוינו בעבר ל-MLUBTF-TD.
החוקרים ציינו כי UBTF-TD קיים אינטראקציה בלתי צפויה עם חלבונים המקלים על הובלה מחוץ לגרעין, כגון Exportin-1. חקירה נוספת העלתה שהחלבון שהשתנה הכיל אות הובלה סורר עבור Exportin-1.
"זיהינו שרבים מהכפילויות הטנדם הללו התכנסו לאזור שהוליד רצף של חומצות אמינו מאוד ספציפי", הסביר מחבר ראשון חואן בראחס, דוקטור במחלקה לפתולוגיה של סנט ג'וד. "הם היו הטרוגניים בהרכבם המדויק, אבל כולם דמו לאות ייצוא גרעיני. זה היה הרמז המוקדם הראשון שלנו בהבנת המנגנון הזה".
"ברגע שנתוני הפרוטאומיקה הצביעו על כך ש-UBTF עם כפילויות טנדם נקשר ל-Exportin-1, תכננו ניסויים לבחון את הקישור והמבנה של חלבון ישירות, תוך שימוש ברכיבים מטוהרים", אמר המחבר הראשון אהרון פיליפס, PhD, המחלקה לביולוגיה מבנית בסנט ג'וד. "כל הכפילויות הטנדם שבדקנו משבשות את המבנה המקופל של חלק מהחלבון, ומאפשרות חשיפה של רצף חומצות האמינו הקושר את Exportin-1".
מחקרים נוספים גילו ש-Exportin-1 אחז באות הייצוא הגרעיני הלא טבעי כמו ידית וניוט את UBTF-TD לגנים שנמצאו לא מווסתים ב-UBTF-TD AML, מה שמניע את ביטוי היתר שלהם, ולא מחוץ לגרעין, כמו הפונקציה האופיינית של Exportin-1. הם אישרו זאת על ידי שיבוש האינטראקציה באמצעות מעכבי Exportin-1, שהפחיתו גידולים במודלים שמקורם במטופל. המחקר מציע מסלול פוטנציאלי לחיזוק אפשרויות טיפוליות עבור UBTF-TD AML.
"מחקר זה מדגים את הערך של שיתוף פעולה טרנס-דיסציפלינרי בין ביולוגים מבניים וביולוגים של סרטן תרגום", אמר קריוואקי. "בעוד שרכשנו תובנות ראשוניות לגבי גישות חדשות לטיפול ב-AMLs המכילים UBTF-TD, המשך מחקרים על ביומולקולות אחרות הקיימות במכלולי UBTF-TD/Exportin-1 עשוי לאפשר מיקוד טיפולי ספציפי עוד יותר בעתיד."
מחברים ומימון
המחברים האחרים של המחקר הם אוונגליה פפכריסטו וקלייב ד'סנטוס, אוניברסיטת קיימברידג'; וג'ינה וואנג, מלווין תומאס, ליסט קונטררס, מסאיוקי אומדה, ריאן הילטנברנד, אליזבת' קאלדוול, מייקל וולש, סונג גואנגצ'ון, לורן אזל, קלי צ'וריון, תמרה ווסטובר, אמילי שיונג, צ'נדרה רול, ג'מילה מור, ג'וזי לוט, סנדי רדקו-ג'ואטנר, עמית קומאר, קסי'ו ג'ינג, בייסי ג'אנר, וונג'יו פרי, סנט ג'וד.
המחקר נתמך על ידי המכונים הלאומיים לבריאות (F32 HL154636, U54 CA243124, R01 CA285272354, R01 CA276079, T32 CA236748), המכון הלאומי לסרטן (R25 CA23944), הקרן של Jane Coffin the American Coffin Childs Award, הקרן האמריקנית של ה-Burmat He. פרס למדענים רפואיים וארגון הצדקה האמריקאי הלבנוני הסורי (ALSAC), ארגון גיוס התרומות והמודעות של סנט ג'וד.
