באמצעות כלים גנטיים וגנומיים חדשים, חוקרים מבית הספר לרפואה של איכאן בהר סיני שפכו אור על תפקידם של תאי חיסון הנקראים מקרופאגים ברקמות עשירות בשומנים כמו המוח, ומקדמים את ההבנה שלנו לגבי אלצהיימר ומחלות אחרות. המחקר, שפורסם בגיליון המקוון של 6 במרץ של תקשורת טבע (DOI: 0.1038/s41467-024-46315-7), מייצג צעד קדימה בהבנת ויסות תאי חיסון והשפעתו על התקדמות המחלה.
החוקרים חקרו בתחילה גנים השולטים מקרופאגים, המכונה גם מיקרוגליה כשהם נמצאים במוח, במיוחד בתגובה לנזק של רקמות שומן כמו המוח. מיקרוגליה/מקרופאגים הקשורים למחלות נחשבים כמגנים, מכיוון שהם משתתפים בסילוק פסולת עשירה בשומנים הנובעת מנזק לרקמות. לכן, חוקרים רצו למצוא גורמים המקדמים את פעילות "פינוי האשפה" של תאים אלו.
הם זיהו שני גנים משפיעים, BHLHE40 ו BHLHE41, והשתמש בטכנולוגיה מתקדמת לעריכת גנים (CRISPR-Cas9) כדי לבטל אותם בתאים שגדלו במעבדה. תאים אלה הומרו לאחר מכן למיקרוגליה. המיקרוגליה שהתקבלה חסרה BHLHE40 ו BHLHE41 דומה למיקרוגליה הקשורה למחלה שנצפתה במחלת אלצהיימר, והראתה יכולת משופרת לפנות פסולת עשירה בכולסטרול. אישור הגיע מניסויים על מקרופאגים היקפיים אנושיים מתורבתים ומיקרוגליות של עכברים חסרי גנים אלה.
באמצעות הניתוח שלנו של מערכי נתונים של תא בודד מאיברים מרובים, חשפנו מווסתים מרכזיים של תפקוד תאי חיסון החיוניים לבריאות הרקמות. השימוש שלנו במודלים מתקדמים אימת עוד יותר את התפקיד הקריטי שממלאים גורמי השעתוק BHLHE40 ו-BHLHE41, חלבונים המווסתים את ביטוי הגנים על ידי קישור לרצפי DNA ספציפיים, בשליטה בתגובות של תאי מערכת החיסון, ומציגים מטרות פוטנציאליות להתערבות טיפולית."
אליסון מ' גייט, DPhil, מחברת מחקר בכירה, פרופסור ג'ין סי וג'יימס וו קריסטל ויו"ר לגנטיקה ומדעי הגנום באיכאן הר סיני
בשלב הבא, החוקרים יחקרו אם מיקרוגליה ללא BHLHE40 ו BHLHE41 יכול לסייע בפינוי חלבוני עמילואיד מזיקים. בניסוי אחד, החוקרים יגדלו תאי מוח כמו נוירונים ואסטרוציטים שיש להם מוטציות מזיקות באלצהיימר בצלחת ויבדקו אם תאי חיסון ללא BHLHE40 ו 41 להשפיע על רמות בטא עמילואיד, ניוון עצבי ותגובת ציטוקינים (דלקת עצבית). באחר, הם יזריקו את תאי החיסון עם ובלי BHLHE40 ו 41 לתוך מודל עכבר של אלצהיימר כדי לראות כיצד הם משפיעים על התפתחותם של פלאקים דמויי אלצהיימר.
"אנחנו רוצים לראות כיצד תאים אלה, במיוחד אלה ללא שני הגנים, משפיעים על פנוטיפים הקשורים לאלצהיימר במודלים של צלחת ועכברים. אנו חוזים שבעכברים, מיקרוגליה ללא BHLHE40 ו 41 יסלק פלאק בטא עמילואיד בצורה יעילה יותר מאשר מיקרוגליות בקרה שיש להן רמות נורמליות של BHLHE40 ו 41. כמו כן, אנו בוחנים כיצד חוסר בגנים הללו בתאי החיסון במוח משפיע על סוגים אחרים של תאים במוח כגון נוירונים ואסטרוציטים", אומר ד"ר גייט.
הכותרת של המאמר היא "BHLHE40/41 מווסתת תגובות מיקרוגליה ומקרופאגים היקפיים הקשורות למחלת אלצהיימר והפרעות אחרות של רקמות עשירות בשומנים".
שאר מחברי המאמר, כולם עם איכאן הר סיני למעט היכן שצוין, הם: אנה פודלסני-דרביניוק, PhD; גלוריה נוביקובה, דוקטורט; Yiyuan Liu, PhD; ג'וזפין דאנסט, דוקטורט (אנוקה בשבדיה); רוז טמייזר, מועמדת לדוקטורט (המכון הלאומי לבריאות הנפש); סמואל מארו, דוקטורט; Taras Kreslavskiy, PhD (מכון קרולינסקה); ו אדוארדו מרקורהדוקטורט.
אנא עיין ב-DOI: 0.1038/s41467-024-46315-7 כדי להציג פרטים נוספים על הנייר ועל תחומי עניין מתחרים.
המחקר התאפשר על ידי מימון ממקורות שונים, כולל מענקי NIH (RF1AG054011, U01AG058635, R56AG081417, U01AG066757, NHLBI R01HL153712, S10OD026880 ו- S103OD0304right Foundation and S103OD0304) ), משרד הבריאות של מדינת ניו יורק מלגת ביולוגיה של תאי גזע (NYSTEM- C32561GG), America Heart Association (20SFRN35210252), ומלגת נשים בוגרות במדע.
