מדענים מבית החולים לחקר ילדים בסנט ג'וד והמכללה הרפואית בוויסקונסין יצרו מסגרת למדעי נתונים כדי להבין טוב יותר כיצד תאים עוברים בגוף. החוקרים ניתחו את הכימוקינים ואת הקולטנים המשויכים לחלבון G שלהם (GPCR), חלבונים השולטים בתנועת התא. הם מצאו כי עמדות ספציפיות באזורים מובנים ומובנים של שני החלבונים קובעים כיצד כימוקינים ו- GPCRs קושרים זה את זה. המדענים השתמשו במידע זה כדי לשנות את העדפות הכריכה של כימוקין- GPCR באופן מלאכותי ולשנות את נדידת התאים המתקבלת. הבנה מסוג זה עשויה לשפר את הטיפול במחלות, כגון שיפור האופן בו טיפולים סלולריים נוסעים לאתרי גידול, ולהגביר את הבהירות לגבי תהליכים בריאים, כמו התפתחות כלי לב וכלי דם. הממצאים פורסמו היום ב תָאו
נדידת תאים משפיעה על תהליכים רבים בגוף, כולל כיצד תאי חיסון נוסעים לאתר זיהום, כיצד מתפתח המוח וכיצד תיקון פצעים. זה מנוצל גם על ידי תאי מחלה, כמו כמו בסרטן גרורתי. בעוד שידוע כי תנועת התאים מכוונת על ידי האינטראקציה בין שתי משפחות חלבון, GPCR וכימוקינים, הדמיון העצום בין בני משפחה הציגו אתגר בהבנת האופן בו הזוגות הנכונים יוצרים ושולטים בתנועה של תאים רלוונטיים. החוקרים פיתחו גישות מדעי נתונים כדי לזהות את החלקים המדויקים של כל חלבון השולט באינטראקציות המולקולריות שלהם.
מצאנו שלתאים יש מערכת אלגנטית המשתמשת במבנה והפרעה יחד כדי לשלוט בהגירה של תאים. מתוך הבנה זו, אנו יכולים כעת להציג שינויים קטנים באופן רציונלי במבנה של כימוקין כדי לשנות בסופו של דבר את נדידת התאים בדרכים רצויות. "
מ 'מדן באבו, PhD, FRS, סופר בכיר בתאריך משותף, סגן נשיא בכיר בסנט ג'וד למדעי נתונים ומרכז מצוינות למנהל גילוי מונע נתונים, המחלקה לביולוגיה מבנית
אזורים קטנים ומופרעים מספקים סדר לזוגות כימוקינים- gpcr
המדענים חשפו כיצד הכימוקינים והקולטנים שלהם מחייבים את בני משפחת GPCR על ידי רצפי חלבון כריית נתונים ומידע מבני. הם השוו את כל ה- GPCRs הקשורים לכימוקין אנושיים לבין כל הכימוקינים, ואז השוו כימוקינים ו- GPCR דומים ממינים אחרים. הם גם בדקו כל חלבון באופן אינדיבידואלי ברמת אוכלוסייה, ומצאו מקומות שנשארו זהים בין קבוצות ואלה שנבדלו זה מזה.
"באמצעות ניתוח הנתונים שלנו גילינו כי המידע על האופן בו כימוקינים ו- GPCRs בוחרים זה לזה מאוחסן בחבילות קטנות ונפרדות של אזורים לא מובנים מאוד," אמר לראשונה ותואם משותף, אנדרו קליסט, MD, PHD, סנט ג'וד למצוינות לגילוי מונע נתונים, מחלקת הביולוגיה המבנית. "התערובת של החבילות הקטנות הללו הן מהכימוקין והן הקולטן גורמת לאינטראקציה הייחודית, בדומה למפתחות הצפנת נתוני אתרים, השולטת בהגירה של תאים." קליסט החל את העבודה כסטודנטית לתארים מתקדמים במעבדה של הסופר התואם משותף בריאן וולקמן, דוקטורט, פרופסור לביוכימיה במכללה הרפואית בוויסקונסין.
אתרים שומרים על מכירות מאובטחות עם מפתחות דיגיטליים ציבוריים ופרטיים. המוכר והקונה מחזיקים כל אחד במפתח ציבורי ומפתח פרטי, ששניהם מספרים ראשוניים. כאשר המפתחות הפרטיים והציבוריים מוכפלים יחד, המספר הייחודי המתקבל מבטיח שרק שני הצדדים המשתתפים בעסקה יכולים להחליף מידע תוך שמירה על מידע זה מפני שחקנים רעים. המדענים מצאו כי האזורים המופרעים בחלבונים אלה התנהגו כמו מפתחות פרטיים, ואילו האזורים המובנים התנהגו כמו מפתחות ציבוריים. האינטראקציות של האזור המופרע של כימוקין עם אזור מובנה של GPCR, בהקשר הגדול יותר של החלקים המובנים ביותר של כל חלבון, מספקים לתאים מזהה כימי ייחודי לאותו זוג כימוקין-GPCR, ממש כמו אימות זוג מפתחות ציבוריים ופרטיים. מזהה ייחודי זה מכיל את המידע עבור התאים להגיב כראוי לקשירת כימוקין- GPCR מסוים, הנודע לעבר יותר מאותו כימוקין.
באבו אמר כי "ברגע שהבנו כיצד חלבונים אלה היו באינטראקציה, הדגמנו שנוכל להשתנות אותם באופן רציונלי לתכונות שונות." החוקרים שינו את האזורים שקובעים את הסלקטיביות של כימוקין שנבחר כדי לשנות את העדפות קשירת הקולטנים שלו. המחבר המשותף לינדזי טלבוט, MD, מחלקת הניתוחים של סנט ג'וד, הראה כי המדענים יכולים לשנות את האופן בו תאי T, סוג של תאי דם לבנים, זזים, ומפנים אות שמפסיק בדרך כלל את תנועתם.
ביצוע תנועות קדימה עם כימוקינים ו- GPCRS
קליסט אמר כי "כעת, לאחר שהראנו הוכחה למושג, הגישה שלנו תנחה את החקירה לתרופות ושיפורים חדשים לטיפולים סלולריים קיימים." "לדוגמה, יתכן שניתן ליצור מולקולות שמובילות טוב יותר תאי חיסון לסרטן או לעזור לגייס יותר תאי גזע בדם להשתלות מח עצם. בתיאוריה, כל טיפול המשתמשים בתנועת תאים יכול להפיק תועלת מיישום עקרונות אלה."
כדי לאפשר למדענים ולקלינאים לבדוק זאת, פרסמו משתפי הפעולה את מסגרת מדעי הנתונים שלהם באופן מקוון. המשאב הוא הצעד הראשון בדחיפת מניפולציה של תנועת תאים מהמושג למציאות עבור מטופלים.
"כשאנשים חושבים על הגוף, אנו חושבים שכל תא נשאר במקום, אבל זו השקפה פשטנית," אמר באבו. "תלוי ברקמה, התאים נעים כל הזמן, וההבנה החדשה שלנו של מערכות אלו פותחת דרכים חדשות להתפתחות טיפולית."
המסגרת המסייעת לעיצוב רציונלי של כימוקינים וקולטנים זמינה בחופשיות בכתובת: https://github.com/andrewbkleist/chemokine_gpcr_encoding.
מחברים ומימון
המחברים האחרים של המחקר הם מוניקה תומאס, קילר קרופורד, אצציה דישמן, מייקל וודמאייר ופרנסיס פיטרסון, המכללה הרפואית בוויסקונסין; מרטינה ספקובובסקה ואנדי שבביגגה, מכון לבריאות לוקסמבורג; גרג סלודקוביץ ', מעבדת MRC לביולוגיה מולקולרית; דניאל מקגרייל, מרכז הסרטן אנדרסון באוניברסיטת טקסס; סטיבן יי, אוניברסיטת טקסס באוסטין; Nidhi Sahni, מכללת ביילור לרפואה ודוצ'יו מלינברני ומדיסון סלוטר, סנט ג'וד.
המחקר נתמך על ידי מענקים של המועצה לחקר הרפואה (MC_U105185859), מכוני הבריאות הלאומיים (F30CA196040, R37AI058072, F30HL134253, F30CA236182, T32GM080202, R351369, TY2369, TY2369, R35369, R3536, T32836, R3536, מכון לוקסמבורג לבריאות פלטפורמת ננולוקס, קרן המחקר הלאומית של לוקסמבורג (Inter/FNRS Inter 20/15084569, Core C23/BM/18068832), FRS-FNRS-Télé, St. 7.8504.20. (BSF17), the Swiss National Science Foundation (P2ELP3_18910), the Cancer Prevention and Research Institute of Texas (RR160021), the Alfred P. Sloan Scholar Research Fellowship (FG-2018-10723), the Andrew Sabin Family Foundation Fellowship, the Ovarian Cancer Research Alliance (Early Career Award 649968) and ALSAC, the fundraising and awareness ארגון סנט ג'וד.
