מדענים משתמשים ב- AI כדי לבנות נוגדנים חסרי מוטציה עבור SARS-COV-2

מדענים רתמו את AI ליצירת נוגדנים עמידים למוטציה שעלו על ביצועי עיצוב תרופות קונבנציונאלי, והציעו כלי חדש חזק נגד וירוסים המתפתחים במהירות כמו SARS-COV-2.

מחקר: AI עיצב, נוגדנים נטרולים רחבים עמידים בפני מוטציה כנגד זני SARS-COV-2 מרובים. קרדיט תמונה: LightsPring / Shutterstock

במחקר שנערך לאחרונה בכתב העת דוחות מדעייםהחוקרים בדקו ומונו כמה טכנולוגיות מתקדמות, כולל למידת מכונות, דוגמנות מבניות חלבוניות, עיבוד שפה טבעית ומודלים של שפת רצף חלבון, לעיצוב חישובי נוגדנים המסוגלים לנטרל יותר מ- 1,300 זני SARS-COV-2 (כולל מוטציות). העיצוב הקיף 64 מוטציות עיקריות בתחום הכריכה לקולטן של חלבון ספייק (RBD), תוך התמקדות באזור קריטי זה לכניסה נגיפית. תבניות הנוגדנים ששימשו היו CR3022, CASIRIVIMAB (Regen 10,933) ו- Imdevimab (Regen 10,987), שהם נוגדנים מונוקלוניים ידועים נגד נגיף קורונאווי.

ממצאי המחקר הדגימו תגובתיות חזקה בין הנוגדנים הרומנים לבין זני SARS-COV-2, כולל דלתא (10 נוגדנים) ואומיקון (נוגדן 1). ראוי לציין כי 14% מהצוות הראשון של נוגדנים ו -40% מהצוות השני הדגימו "מחייב משולש", כלומר הם קשורים לתחום הכריכה לקולטנים (RBD) של זני סוג פראי, דלתא ואומיקון במבחני ELISA. ראוי לציין כי הגישה הנוכחית הוכחה כזמן הרבה יותר וחסכוני מאשר גישות מבוססות מבנה מסורתיות. זה עשוי לחולל מהפכה בעיצוב ופיתוח תרופות עתידי, במיוחד עבור פתוגנים המתפתחים במהירות הדורשים שינויים תכופים כדי להסביר את שיעורי המוטציה המהירים שלהם. עם זאת, בעוד שהמחקר הראה יכולת הסתגלות על ידי תגובה להופעתו של אומיקרון עם סיבוב שני של עיצוב נוגדנים, יכולתו החיזוי לגרסאות עתידיות חדשות ובלתי ידועות היא עדיין ספקולטיבית ולא הוכח ישירות.

רֶקַע

תסמונת הנשימה החריפה החמורה Coronavirus 2 (SARS-COV-2) שגרמה למגפת ה- COVID-19 נותרה אחת מהגרועות בהיסטוריה האנושית, הטוענת יותר מ -7 מיליון חיים מאז גילויו בסוף 2019. למרבה המזל, התרחשות מחלות חברתיות, בשילוב של מחלות חברתיות, עם התרחשות מחלות מהותיות.

לרוע המזל, SARS-COV-2 היא משפחה המתפתחת במהירות של וירוסים, וזנים חדשים עמידים כעת לטיפול נוגדנים שאושרו בעבר. דוגמה קלאסית לכך היא ההתנגדות שהפגינו על ידי זנים B.1.427 ו- B.1.429 ל- Bamlanivimab ו- Etesevimab בגלל תחליפי L452R שלהם.

בעוד שמרוצי מחקר מתמשכים כדי לעמוד במקורותיהם של זני SARS-COV-2 עמידים יותר ויותר, גישות גילוי נוגדנים מסורתיות הן עתירות עבודה, לא יעילות ויקרות. מינוף התקדמות חישובית וטכנולוגית אחרונה במודלים של בינה מלאכותית (AI), כגון רשתות עצביות גרפיות (GNNS) ורשתות מבוססות שפה (ארכיטקטורות לעיבוד שפות טבעיות), עשויה לאפשר לחוקרים לתכנן ולקרן נוגדנים מהירים ויעילים יותר מתמיד.

על המחקר

המחקר הנוכחי נועד להעריך את הכדאיות של גישות מבוססות AI למודלים של קשירת וסינון אנטיגן של נוגדנים לנוגדנים עם יכולות מנטרלות ספקטרום רחבות. זה מדגים את היישום של דגמי AI בגילוי מהיר של טיפולים כדי להתמודד עם מגיפות עתידיות ומדגיש את הפוטנציאל שלהם על פני תחומים רפואיים.

"המחקר שלנו מתאר שימוש במודל למידה עמוקה כדי לתכנן חישובי מוטציות יעילות ורחבות-ספקטרום כנגד זנים שונים של חלבון הספייק של הנגיף, וניסויים בעבדה רטובה שלאחר מכן מאשרת את הממצאים."

המחקר פיתח כמה דגמי AI של התבגרות נוגדנים בנוגדנים. מודלים אלה התבססו על ארכיטקטורות רשת מבוססות GNN וגם על שפה. ארכיטקטורת ה- GNN אפשרה באופן ספציפי דוגמנות של מערכות היחסים בין שאריות חומצות אמינו כגרף, ולכידת תכונות רצף מקומיות וגלובליות רלוונטיות לקשירת נוגדנים-אנטיגן. כל הדגמים הוכשרו באמצעות מערכי נתונים שהתקבלו מארבעה מערכי נתונים שאוצרים: 1. מסד נתונים של Skempi, 2. מרחב נוגדנים נצפה, 3. מסד נתונים של נוגדנים (AB-Bind), ו -4.

לאחר אימונים, דיוק המודל והביצועים הוערכו באמצעות מערך נתונים משולב המסונתז ממאגרי SKEMPI ו- AB-BIND. דיוק ומדרגיות הוערכו באמצעות גישה 'Liave-5-Out' (L5O).

נוגדנים מנטרלים COVID-19 זוהו על ידי נתוני מסד נתונים של GISAID ראשונים (1300 זני SARS-COV-2), ובחירת תבניות עבור מבחני נוגדנים מחייבים סיליקו, ויצרו בספריות מוטציה סיליקו (מוטציות בתבנית). לאחר מכן נעשה שימוש במודלים של למידת מכונות כדי לגלות נוגדנים עם קשירת ספקטרום רחב לכמה מתוך 1,300 זני SARS-COV-2 שסופקו. מכיוון שחלבון S1 חיוני לקשירת נוגדנים-נוגדנים, זוהו נוגדנים שהיו עמידים למוטציות בחלבוני S1 נגיפיים (יעילות קשירה נמוכה-לא-לא מופחתת).

לאחר מכן בוצעו מבחני מעבדה רטובים (מבחני חיסון מקושרים לאנזים (ELISAS) ומבחני ציטוטוקסיות של Coronavirus) כדי לאמת ממצאים חישוביים באופן ניסיוני. לאחר הופעתו של אומיקרון, החוקרים ביצעו סבב שני של תכנון נוגדנים חישוביים כדי לשפר עוד יותר את זיקה הנוגדנים באופן ספציפי נגד אומיקרון, והדגימו את יכולת ההסתגלות המגיבה של גישתם לגרסאות שהתרחשו לאחרונה.

SARS-COV-2 בחירת רצף חוצה-מחייבת ואוצרות נתוני מוטציה של וירוס. שלב 2: חיזוי נוגדנים מבוסס AI מחייב וחיזוי חוצה מחייב בחירה מחייבת עבור רצפי מועמדים פוטנציאליים עבור גרסאות עתידיות. שלב 3: מדידת יכולת הכריכה של הנוגדנים באמצעות ניסוי מבוסס ELISA; ומדידת יכולת הנטרול של הנוגדנים באמצעות נטרול ומבחני הפחתה של אפקט ציטופתי (CPE).

ממצאי לימוד

הערכות של דיוק המודל (שנערך באמצעות מקדמי דירוג Spearman) חשפו כי המודל מבוסס הגרף עולה על גישות מבוססות שפה. ראוי לציין כי שני מודלים מבוססי גרפים וגם שפה שווים או ביצעו ביצועים טובים יותר מהגישה המסחרית הנוכחית (ללא מכונה למידה) מבוססת מבנה-סטודיו דיסקברי.

"בניגוד לסטודיו Discovery, המעסיק מודל פיזי שמקורו במבנה חלבון ראשוני, משני ושל -תיכוני כדי לחשב זיקה מחייבת, המודל שלנו לומד את המיפוי בין רצף נוגדנים לזיקה מחייבת מכמות גדולה של נתונים ניסיוניים."

היתרונות של תוצאות הרשת העצבית התרחבו עוד יותר, כאשר המודל מבוסס הגרף (Pearson = 0.6) נצפה כביצועים הקונבנציונליים ביותר בגישות סיליקו (Discovery Studio Pearson = 0.45).

ניסויים במעבדה רטובה אישרו ממצאים אלה. סינתזה רצפי הנוגדנים המעוצבים ב- AI עם יכולות הכריכה הגבוהות ביותר החזויות. באופן מעודד, מרבית הנוגדנים הללו נצפו כקשרים ולעתים קרובות הגיעו למצב יתר על המידה בריכוזים גבוהים יותר לגזעי B.1, Delta ו- Omicron SARS-COV-2.

מבחנים ציטופתיים של Coronavirus חשפו 10 נוגדנים המסוגלים לנטרל תאים מארחים Vero E6 הנגועים בזני דלתא ונוגדן אחד המסוגל לנטרל תאים הנגועים בזני אומיקון. עם זאת, המחקר מצא גם כי כריכה חזקה במבחני ELISA לא תמיד תואמת את היכולת המנטרלת במבחנים מבוססי תאים, מה שמצביע על כך שזיקה מחייבת בלבד אינה מבטיחה נטרול. אי-התאמה זו עשויה לנבוע מהבדלים במבנה של חלבון הספייק כאשר קשורים צלחת (ELISA) לעומת נגיף חי, כמו גם מיקום האפיטופ הספציפי וקונפורמציה של נוגדנים.

חשוב לציין כי למרות שתוצאות אלה מבטיחות, המחקר היה מוגבל לניסויים במבחנה (מעבדה). לא בוצעו מחקרי יעילות in vivo (בעלי חיים או אנושיים), ומחקר נוסף, כגון מיפוי אפיתופ ומחקרי דינמיקת קונפורמציה, יהיה נחוץ לתכנון ואימות מדויק יותר של נוגדנים.

בנוסף, בעוד שהמחקר התמקד בהשגת נטרול נרחב, המחברים מכירים בכך שיכולה להיות פיתרון בין תגובתיות צולבת רחבה לספציפיות טיפולית, שיכולה להגביל את התועלת בהקשרים קליניים מסוימים.

מסקנות

המחקר הנוכחי מדגיש את היתרונות של מינוף רשתות עצביות עמוקות מבוססות מבנה AI לגילוי והקרנת נוגדנים טיפוליים. מודלים חישוביים אלה הצליחו באופן משמעותי את הפלטפורמות המסורתיות של מבנה למידה מסורתיות ללא מכונות בעלות, יעילות ודיוק. למודלים של AI יש את היתרון הנוסף לשיפור איטרטיבי שנגמר בתחילה נוגדנים כדי לפצות על מוטציות בפתוגנים המתפתחים במהירות.

"מכיוון שהגישה שלנו משלבת גמישות ותפוקה גבוהה בעלות חישובית נמוכה, היא יכולה להועיל גם ביישומים אחרים של הטכנולוגיה."