מדענים מקשרים בין אובדן ליתיום מוחי לשינויים של אלצהיימר המוקדמים

מחקר חדש מגלה כי דלדול ליתיום מוחי מתרחש בשלב מוקדם של התקדמות המחלה של אלצהיימר, ואילו ליתיום אורוטט במינון נמוך בעכברים יכול להגן מפני אובדן זיכרון ונזק מוחי, ולהצביע על דרך מבטיחה למניעה וטיפול.

מחקר: מחסור בליתיום והופעת מחלת האלצהיימר. קרדיט תמונה: nobeastsofierce / shutterstock

במאמר שפורסם לאחרונה בכתב העת טֶבַעחוקרים בארצות הברית חקרו כיצד מווסתים ליתיום המתרחש באופן טבעי במוח והאם הוא ממלא תפקיד בהגנה מפני ירידה קוגניטיבית ומחלת אלצהיימר.

הם מצאו כי ליתיום אנדוגני מופחת תורם לשינויים פתולוגיים מוקדמים בהתקדמות המחלה, תוך שחזור רמות הליתיום עם ליתיום אורוטט מונע נזק מוחי ואובדן זיכרון במודלים של עכברים, מה שמצביע על אסטרטגיה מונעת וטיפול פוטנציאלית עבור אלצהיימר.

רֶקַע

כדי לזהות גורמים הניתנים לטיפול למחלת אלצהיימר, חיוני להבין את התהליכים הבסיסיים המניעים את אובדן הזיכרון. בעוד שגורמי סיכון גנטיים למחלה מבוססים היטב, ההשפעה של גורמים סביבתיים, כמו תזונה, אורח חיים וחשיפה למתכות, על הופעת המחלה נותרה לא ברורה.

מחקרים קודמים התמקדו בעיקר בהשפעות המזיקות של מתכות כמו ברזל, נחושת ואבץ, מה שעלול להחמיר שינויים מוחיים הקשורים למחלת אלצהיימר כמו הצטברות עמילואיד- ß, זרחן טאו ולחץ חמצוני.

עם זאת, מתכות ממלאות גם תפקידים חשובים בשמירה על תפקוד מוח רגיל. התרומה הפוטנציאלית של הומאוסטזיס מתכת מופרעת לפתוגנזה של מחלות, ובמיוחד התפקיד של מתכות מועילות, קיבלה הרבה פחות תשומת לב. הבנת ההשפעות הרעילות והמגן של מתכות במוח עשויה לעזור לחשוף אסטרטגיות חדשות למניעה או טיפול במחלת אלצהיימר.

על המחקר

החוקרים חקרו רמות ליתיום במוח אנושי ודגימות דם מאנשים ללא לקות קוגניטיבית, ליקוי קוגניטיבי קל או מחלת אלצהיימר. הם השתמשו בשיטה רגישה מאוד הנקראת ספקטרומטריה של מסה פלזמה צמודת אינדוקטיבית כדי למדוד את רמות הליתיום בקליפת המוח, המוח הקטן והסרום.

כמה דגימות מוח הופרדו לאזורים עם וללא פלאק עמילואיד באמצעות אימונופורואורצנציה, ורמות הליתיום באזורים אלה הושוו. דיוק המדידות אושר באמצעות קבוצות מדגם, נהלים ובדיקות מסונוורות שונות. הם גם מיפו במקום בו ליתיום נמצא ברקמת המוח.

במחקרי עכברים, נעשה שימוש בבני זנים בריאים וגם במחלת אלצהיימר. חלק מהעכברים ניזונו מתזונה דלה במיוחד בליתיום, ואילו אחרים קיבלו תוספי ליתיום במי השתייה שלהם, אם ליתיום אורוטאט או ליתיום קרבונט.

החוקרים פיקחו על כמה ליתיום העכברים שקלטו והשפעותיהם על המוח. הם גם בדקו כיצד ליתיום נקשר לעמילואיד- ß במעבדה, וציין כי המוליכות התחתונה של ליתיום אורוטט הביאה לקשירה חלשה יותר בהשוואה לליתיום קרבונט. שינויים בזיכרון ומוח הוערכו באמצעות בדיקות התנהגותיות וניתוחים מולקולריים. כל הניסויים בבעלי חיים נשלטו בקפידה, אושרו אתית ונועדו להתאים לרמות חשיפה ליתיום אנושית.

ממצאי מפתח

המחקר מצא כי רמות הליתיום היו נמוכות משמעותית במוחם של אנשים עם ליקוי קוגניטיבי קל וגם מחלת אלצהיימר בהשוואה לאלה שאין להם בעיות קוגניטיביות. עם זאת, רמות הסרום של ליתיום לא היו שונות באופן משמעותי.

הפחתה זו נמצאה באופן ספציפי בקליפת המוח הקדם -פרונטלית, אזור שנפגע מאוד מהמחלה, אך לא במוח הקטן או בדגימות דם. ראוי לציין כי ליתיום נמצא מרוכז מאוד בתוך פלאק עמילואיד- ß בהשוואה לאזורים הלא-פלאקיים שמסביב, מה שמרמז כי ליתיון של פלאק, או רצף, ליתיום, ובכך דלדל אותו משאר רקמת המוח.

במודלים של עכברים, תזונה חסרת ליתיום הובילה להפחתת רמות הליתיום במוח, במיוחד בזנים המועדים למחלות אלצהיימר. עכברים אלה הראו הצטברות מוגברת של עמילואיד- ß, פתולוגיה של טאו, אובדן סינפסות ומיאלין וסימנים של דלקת נוירואינט, יחד עם זיכרון וליקויים קוגניטיביים.

לעומת זאת, תוסף ליתיום, במיוחד עם ליתיום אורוטאט, שוחזר את רמות הליתיום המוחיות ומנע שינויים רבים הקשורים למחלות אלצהיימר, כולל הצטברות פלאק ודלקת. ליתיום אורוטט היה יעיל יותר מליתיום פחמתי בהעלאת הליתיום ברקמת המוח הלא-פלאקית ולא הראה עדות לרעילות במינונים הנמוכים ששימשו. לעומת זאת, ליתיום קרבונט הראה סחיטה רבה יותר בפלאק עמילואיד ולא שיפר משמעותית את הפתולוגיה באותה מינון נמוך.

בבדיקות מעבדה, ליתיום אורוטאט הראה גם קשירת חלשה יותר לחלבוני עמילואיד- ß, מה שעשוי לאפשר לו להתחמק טוב יותר מהפרשת פלאק ולשפר את התפלגות המוח שלה. בסך הכל, התוצאות מראות כי רמות הליתיום המופחתות במוח עשויות לתרום להתפתחות מחלת האלצהיימר, ושחזור רמות הליתיום הפיזיולוגיות, במיוחד עם ליתיום אורוטאט, יכול לסייע בהגנה מפני ירידה קוגניטיבית והפתולוגיה של אלצהיימר.

מסקנות

מחקר זה מספק עדויות חזקות לכך שליתיום אנדוגני ממלא תפקיד פיזיולוגי מרכזי בשמירה על בריאות המוח והגנה מפני מחלת אלצהיימר. במודלים של עכברים, רמות פיזיולוגיות רגילות של קוגניציה של ליתיום שמרו, הפחיתו את הדלקת והדכאו את הפתולוגיות הקשורות למחלות אלצהיימר, כמו הצטברות עמילואיד- ß, זרחן טאו ואובדן סינפסות ומיאלין.

מחסור בליתיום, לעומת זאת, לקוי בתפקוד המיקרוגליאלי, דלקת מוגברת ושיבש את ביטוי הגנים בסוגי תאי מוח מרובים. ראוי לציין כי רמות הליתיום היו נמוכות בעקביות במוחם של בני אדם עם מחלת אלצהיימר, והתיישרו לממצאי מודל העכבר. יתר על כן, רצף RNA של גרעין חד-גרעיני חשף כי שינויים בביטוי הגנים הנגרמים כתוצאה ממחסור ליתיום במוח העכבר חופפים באופן משמעותי לאלה שנמצאו ברקמות מוח אנושיות מחולים עם AD.

מנגנון מפתח כרוך בפעילות מוגברת של האנזים GSK3β תחת מחסור בליתיום, המעלה את הרמות הכוללות והפעילות של הקינאז ותורם להתנוונות עצבית. באופן חיוני, ניתן היה להפוך את ההשפעות הפתולוגיות הללו בעכברים על ידי טיפול במעכבי GSK3β.

חשוב לציין כי המחקר הוכיח כי טיפול במינון ליתיום אורוטאט במינון נמוך, שמירה על ליתיום בטווח הפיזיולוגי, הייתה יעילה בהיפוך הפתולוגיה של המחלה בעכברים ללא רעילות שניתן להבחין בה, תוך התייחסות לדאגה משמעותית של טיפולי ליתיום סטנדרטיים.

העיתון מציע כי ההצלחה המוגבלת של ניסויים אנושיים בעבר עשויה לנבוע מבעיות עם ניסוחים ליתיום, כמו שימוש במלחים כמו ליתיום פחמתי עם רמות גבוהות של קשירת עמילואיד. בסך הכל, מחסור בליתיום עשוי לבסס שינויים עצביים -ניווניים מוקדמים, מה שהופך אותו למטרה מבטיחה למניעה וטיפול במחלת אלצהיימר.