תוך פתיחת הפוטנציאל של תאי β מתחדשים ועריכת גנים מדויקת, חוקרים שואפים לחולל מהפכה בטיפול בסוכרת ולקרב אותנו לריפוי פונקציונלי לסוכרת מסוג 1.
מאמר סקירה: רתימת תרופות סלולריות לסוכרת מסוג 1: התקדמות, אתגרים והדרך קדימה. קרדיט תמונה: Andrii Yalanskyi / Shutterstock
במחקר שפורסם לאחרונה בכתב העת ביקורות טבע אנדוקרינולוגיה, חוקרים בחנו את ההתקדמות בטיפולים להחלפת תאים בסוכרת מסוג 1 (T1DM), תוך התמקדות ביצירת תאי β הניתנים לחידוש, שיפור שיטות ההשתלה והתמודדות עם אתגרים הקשורים לאיפונון חיסוני ויישום קליני.
רֶקַע
T1DM משפיע על 8.75 מיליון אנשים ברחבי העולם, כ-1.52 מיליון חולים מתחת לגיל 20. T1DM נובע מהרס אוטואימוני של תאי β בלבלב, כתוצאה מכך מחוסר אינסולין והיפרגליקמיה כרונית. למרות שניטור גלוקוז ומינון אינסולין מסייעים בניהול המחלה, השגת שליטה גליקמית אופטימלית נותרה מאתגרת. השתלת אי לבלב או תאי β מציעה תרופה פוטנציאלית אך מתמודדת עם אתגרים כמו זמינות מוגבלת של תורמים, השתלת תאים לקויה והצורך בדיכוי חיסוני לכל החיים. המחקר הנוכחי מתמקד בשיפור אספקת התאים, מציאת מקורות תאים חלופיים והפחתת ההסתמכות על דיכוי חיסוני. בסקירה הנוכחית, החוקרים דנו בהתקדמות הנוכחית בהשתלת תאים עבור T1DM, תוך התמקדות ביצירת תאי β, טכנולוגיות מסירה, אפנון חיסוני, מודלים רלוונטיים של בעלי חיים, והתרגום הקליני של טיפולים אלה.
מקורות תא איים מתחדשים
הזמינות המוגבלת של איים תורמים הניעה את הפיתוח של איים שמקורם בתאי גזע כמקור מתחדש לטיפול ב-T1DM. איים אלה, שנוצרו מתאי גזע פלוריפוטנטיים אנושיים (hPSCs), מראים הבטחה בניסויים קליניים אך נותרים מאותגרים על ידי חוסר בשלות תפקודית, בעיות זהות תעתיק וחוסר יכולת לשלוט ביחס בין תאי β, α ו-δ. במהלך התמיינות חוץ גופית, מספר לא מבוטל של תאים עשוי לרכוש זהות לא רצויה, הדומה לתאי אנטרוכרומאפין המייצרים סרוטונין, מה שמקשה על היישום שלהם בטיפול ב-T1DM. בְּעוֹד in vivo השתלה יכולה לשפר את תפקודם של תאים אלה, תוך אופטימיזציה של תהליכי ייצור חוץ גופית והבטחת בטיחות, במיוחד לגבי סוגי תאים לא מחויבים שעלולים ליצור גידולים ולהבטיח יציבות גנטית, נותר חיוני. התקדמות בייצור ניתן להרחבה, פרוטוקולי אפיון ושימור הקפאה יהיו חיוניים לאימוץ קליני ולנגישות של טיפולים אלו.
אסטרטגיות מסירת תאים
השתלת איים בלבלב עבור T1DM כוללת אסטרטגיות כמו מיקרו-אנקפסולציה ומקרו-אנקפסולציה כדי להגן על תאי האיים ולשפר את תפקודם. מיקרו-אנקפסולציה סוגרת תאים במיקרוספרות דמויות ג'ל, ומאפשרת חילופי חומרים מזינים תוך הגנה עליהם מפני התקפות חיסוניות. עם זאת, אתגרים כמו דלקת וצמיחת יתר פיברוטית משפיעים על הכדאיות לטווח ארוך. Macroencapsulation מספקת מנות תאים גדולות יותר ביחידות הניתנות לשליפה, אך מתמודדת עם בעיות באספקת חמצן ופיברוזיס. התקנים ופיגומים פתוחים שואפים לאוסקולריזציה ישירה של השתלים כדי לשפר את האינטגרציה והתפקוד, תוך שימוש בגישות כמו שיטות השתלת שתלים בו-זמנית, פיגומי רקמה דה-תאיים וארכיטקטורות מודפסות בתלת-ממד. מערכות פרה-וסקולריזציה נבדקות גם כדי ליצור רשת כלי דם לפני השתלת תאים, לשפר את הישרדות התאים ולהפחית את התגובות החיסוניות. למרות החידושים הללו, הבטחת העברת מסה נאותה של חמצן, גלוקוז ואינסולין בתוך מכשירי אנקפסולציה וניהול גודל השתל והגנה חיסונית נותרו מכשולים משמעותיים. בעוד שגישות אלה מראות הבטחה, נותרו אתגרים בהשגת יעילות ארוכת טווח, מזעור הדחייה החיסונית ואופטימיזציה של משלוח חמצן וחומרי תזונה לתאים המושתלים.
שיטות הגנה חיסוניות חלופיות
החלפת תאי β עומדת בפני אתגרים שונים ממחלות שאינן אוטואימוניות, בעיקר בשל הצורך למנוע הישנות אוטואימוניות. הטיפולים המדכאים כיום יעילים אך יש להם תופעות לוואי חמורות, כולל רעילות איברים וסיכוני זיהום מוגברים. אסטרטגיות מתפתחות מתמקדות באימונומודולציה ממוקדת יותר, פחות רעילה. אלה כוללים אספקת תרופות מקומית מבוססת-ביו-חומר, אספקה משותפת של איים עם תאים אימונומודולטורים, והפחתת האימוגניות של שתל האיים באמצעות טכניקות מתקדמות לעריכת גנים. חומרים ביולוגיים יכולים לספק תרופות אימונומודולטוריות ישירות לאתר ההשתלה, בעוד מתן שיתוף עם תאים כמו תאי גזע mesenchymal משפר את הישרדות האיים. טכנולוגיות עריכת גנים, כגון CRISPR-Cas9, מנוצלות להנדסת שתלי איים היפואימוניים על ידי הפלת סמנים אימונוגניים או ביטוי יתר של אותות הגנה. עם זאת, ההשפעה ארוכת הטווח של שינויים גנטיים אלה נותרה בלתי ודאית, וחששות הבטיחות נמשכים לגבי הפוטנציאל להתחמקות חיסונית על ידי תאים שעברו שינויים אלה.
דוגמניות של בעלי חיים
מודלים של בעלי חיים תומכים בפיתוח של אסטרטגיות השתלת תאים והתערבויות אימונומודולטוריות. מודלים מדוכאי חיסון, בעיקר באמצעות עכברים, מאפשרים לחקור השתלת איים אנושיים ללא דחייה. לעומת זאת, מודלים בעלי יכולת חיסונית, כגון חולדות, חזירים ופרימטים לא אנושיים (NHPs), מחקים טוב יותר תגובות חיסוניות אנושיות קריטיות להערכת אסטרטגיות הגנה דלקתיות וחיסוניות. מודלים מואנשים, המשלבים רכיבים חיסוניים אנושיים, מספקים פלטפורמה ייחודית להערכת האימונוגניות של השתלות תאי β והתערבויות טיפוליות למרות מגבלות כמו מחלת השתלה מול מארח ומסגרות זמן קצרות יותר של ניסוי. חזירים מספקים תובנות לגבי השתלת איים בשל קווי הדמיון הפיזיולוגיים שלהם לבני אדם, בעוד NHPs משמשים כמודלים תרגום יקרי ערך, תורמים להבנת התגובות החיסוניות ולפיתוח אסטרטגיות חדשות לדיכוי חיסון. יחד, מודלים אלה מאפשרים הערכות מקיפות של התערבויות טיפוליות עבור T1DM.
תרגום קליני
הרמוניה של פרוטוקולי בדיקה פרה-קליניים היא חיונית לפיתוח טיפול תחליפי תאי β. אפיון תאי β שמקורם בתאי גזע צריך לכלול הרכב והערכות תפקודיות. מחקרים ראשוניים של מכרסמים חייבים להעריך מסירת תאים ותגובות חיסוניות, עם אימות נוסף במודלים גדולים יותר של בעלי חיים. פיתוח של מוצר להחלפת תאי β כרוך במקורות תאים מתחדשים, מסירה יעילה ומניעת דחייה חיסונית. המטרה היא ליצור מוצר בטוח וניתן לשחזור המשחזר את השליטה הגליקמית למשך למעלה מעשר שנים ללא דיכוי חיסוני מערכתי.
מסקנה והשקפה
לסיכום, השתלת תאים עבור T1DM התפתחה באופן משמעותי, כאשר איים שמקורם בתאי גזע מראים הבטחה ליישום קליני. עם זאת, אתגרים הקשורים להרכב התא, בשלות תפקודית ובטיחות לטווח ארוך ממשיכים להיות תחומי מיקוד קריטיים. קונסורציונים שיתופיים מאיצים את ההתקדמות על ידי שילוב טכנולוגיות משלימות. חידושים במקורות מתחדשים של תאי β, טכנולוגיית עריכת גנים ושיטות השתלה תת עורית שואפים לשפר את העברת התא, אפנון חיסוני ותוצאות המטופל. המטרה היא לפתח טיפול ישים, מעשי ונגיש באופן נרחב, המשפר את איכות החיים של חולי T1DM.
