הצטברות של חלבון הנקרא TDP-43 היא מאפיין מפתח של ALS ודמנציה פרונטוטפורלית. במחקר שפורסם לאחרונה, החוקרים מדווחים על 'זריעה' הצטברות זו באמצעות שברי חלבון האשם שנוצר במעבדה. הממצאים מספקים עדויות נוספות לפרדיגמה דמוית פריון בה צבירת חלבון מתרחשת בצורה מתוכננת. פריצת דרך זו מספקת לתחום המחקר דרך עוצמתית לדגמן ולחקור את המנגנונים המניעים את התנוונות העצבים.
חלבון מחייב DNA של DNA 43, הידוע יותר בשם TDP-43, הוא חלבון שנמצא כמעט בכל התאים האנושיים, שם הוא ממלא תפקידים חיוניים בוויסות ביטוי הגנים, עיבוד ה- RNA ותגובות לחץ סלולרי. בתנאים רגילים, TDP-43 מסייע בשמירה על בריאותם ותפקודם של נוירונים על ידי שליטה באילו גנים מופעלים או כבויים ואיך ההודעות שלהם מתורגמות לחלבונים.
עם זאת, TDP-43 ידוע לשמצה בתפקידה במספר מחלות ניווניות, כולל ALS ודמנציה פרונטוטפורלית, אך גם מחלת אלצהיימר.
מהגרעין לציטופלזמה
"פתולוגיה של TDP-43 נחשבת לתכונה מגדירה כמעט בכל מקרי ה- ALS וכמחצית ממקרי הדמנציה החזית-פורמלית", מסבירה פרופסור סנדרין דה קרוז, מנהיג הקבוצה במרכז VIB-KU Leuven לחקר המוח ומחלות. "במוחם של חולים אלה, TDP-43 איכשהו מתגלה בטעות, מצטבר בציטופלזמה בה הוא מהווה תכלילים בלתי מסיסים ומתרוקן מהגרעין."
למרות תפקידו הקריטי, התהליכים המדויקים המניעים תפקוד לקוי של TDP-43 נותרו מובנים בצורה לא טובה-פער דחוף שחוקרים כמו דה קרוז פועלים באופן פעיל למילוי. המוות העצבי הרס והנרחב המתרחש בעקבות מימוש של TDP-43 הוא ככל הנראה נובע משילוב של שיבוש הן בפעילויות הרגילות של TDP-43 בתוך הגרעין, כמו גם ההשפעה הרעילה של התכלילים הציטופלסמיים.
"חלק מהסיבה לכך שהמנגנונים הבסיסיים עדיין מובנים בצורה לא טובה היא שחסר לנו מערכות מודל שמחזרות מחדש באופן אמין הן את הידלדלות הגרעין של TDP-43 והן את הצבירה הציטופלסמית שלו", אומר דה קרוז.
זרעים לצבירה
בהתבסס על הדיווחים האחרונים כי חומר מוחי אוטומטי מחולים עם תכלילי TDP-43 יכולים לגרום להצטברות של TDP-43 בלתי מסיס בתאים ובדגמי עכברים מהונדסים, דה קרוז וצוותה חיפשו דרך לשחזר את הזריעה הזו של צבירה כביכול במעבדה.
במחקר שפורסם לאחרונה ב- Neuroon, הצוות של דה קרוז מתאר כיצד הם ייצרו סיבים דמויי עמילואיד משבר של TDP-43 וכי הסיבים הללו מפעילים פתולוגיה TDP-43 בתאים אנושיים, כולל נוירונים הנגזרים מ- IPSC.
התכלילים הנגרמים על ידי פיבריל מחזרים מחדש רבים מסימני ההיכר המפתח שנראו בקרב חולים, מסבירים סטודנט לתואר שלישי ג'נס מתענגים: "אגרגטי ה- TDP-43 הנגרמים על ידי הסיבים הציגו רבים מהשינויים שאנו רואים גם במוחם, כולל זרחן ואובביטציה. ציטופלזמה. "
קווי הדמיון התרחבו להשפעות אחרות במורד הזרם, שכן הצוות זיהה דפוסי פעילות גנים חתימה שהיו קשורים בעבר לאובדן וגם לאובדן גרעיני של TDP-43. האגרגטים עצמם הראו את אותה הטרוגניות במורפולוגיה כפי שנראו בדרך כלל בחולים לאורך זמן.
כלי למחקר
התוצאות החדשות מצביעות מאוד על כך שהפתולוגיה בפרוטאופתיות TDP-43 מתפשטת באופן מתבונן בעצמי ודמויי פריון, אך שאלות רבות נותרות ללא מענה. איך נלכדים TDP-43 'באגרגטים? ממה הם מורכבים ואיך הם מעוררים רעילות? אילו 'להיטים' נוספים נדרשים? מהן ההשפעות של מוטציות TDP-43? גילאים?
כך שאולי הכי חשוב, המחקר החדש מספק למדענים את הכלים בפועל לחקר הטריגרים השונים ומשחק הגומלין המורכב במערכת מבוקרת.
דה קרוז: "פיתחנו מודל חשוב המציג את שני ההיבטים של פתולוגיה של TDP-43-צבירה ציטופלסמית והדלדלות גרעינית. זה יהיה נכס רב עוצמה שיסייע לחוקרים ברחבי העולם לפתח עוד יותר מנגנוני מחלה של TDP-43 ולאפשר לנו להקרין את המועמדות התרופיות המשנות את התקדמות המחלה."
