סרטן צוואר הרחם הוא בין המחלות הממאירות השכיחות ביותר המשפיעות על נשים ברחבי העולם. בשנת 2020 לבדה, כ-600,000 נשים אובחנו עם מחלה זו, ולמעלה מ-314,000 מתו ממנה. ב-99% מהמקרים, תאי סרטן צוואר הרחם מכילים וירוס פפילומה אנושי (HPV), ולפיכך, חיסוני HPV הם דרך יעילה להפחית את הסיכון לפתח מחלה זו. למרבה הצער, אמצעי מניעה כאלה הם חסרי תועלת נגד סוגי סרטן מבוססים, שבדרך כלל אינם ניתנים לריפוי ברגע שהם הופכים לגרורות או הישנות.
למרבה המזל, מדענים עשו התקדמות משמעותית בפיתוח אסטרטגיה טיפולית מבטיחה לסרטן צוואר הרחם: לימפוציטים T ציטוטוקסיים מחודשים (rejTs). ניתן להנדס לימפוציטים אלו כדי להתמקד באנטיגנים ספציפיים ל-HPV המתבטאים בעיקר בתאי סרטן צוואר הרחם, המהווים סוג של אימונותרפיה ממוקדת. באופן אידיאלי, rejTs יופקו מתאי גזע פלוריפוטנטיים (iPSCs) שנאספו מהמטופל עצמו. עם זאת, תהליך זה אינו בר ביצוע קלינית מבחינת זמן ועלות.
על רקע זה, צוות מחקר הכולל פרופסור ראשי מיקי אנדו, הסטודנט לתארים מתקדמים יושיקי פורוקאווה, ועוזר פרופסור מידורי אישיי מבית הספר לרפואה של אוניברסיטת ג'ונטנדו, יפן, השיג לאחרונה פריצת דרך על ידי פיתוח rejTs חזקים שמקורם ב-iPSC לטיפול בסרטן צוואר הרחם. עבודתם פורסמה באינטרנט ב-12 בדצמבר 2023, ב תא דוחות רפואה.
הצוות ביקש לטפל באחד מחסימות המפתח עבור rejTs אלוגניות שמקורן ב-iPSC, המתייחס ל-rejTs המיוצרים מ-iPSCs 'סטנדרטיים' במקום שנגזרו מתאי המטופל. פרופ' אנדו מסביר "בחולי סרטן צוואר הרחם בעלי יכולת חיסונית, הבעיה הדומיננטית היא דחיית לימפוציטים T זרים על ידי לימפוציטים CD8+ T של הנמען או תאי הרוצח הטבעי (NK)."המערכת החיסונית של המטופל נוטה לתקוף את ה-rejTs טיפוליים ספציפיים ל-HPV לפני שהם יכולים לנטרל תאים סרטניים.
כדי להתגבר על בעיה זו, צוות המחקר השתמש בעריכת גנים "ללא צלקות" דו-שלבית CRISPR-Cas9 ב-iPSCs שמקורם בשיבוט לימפוציטים T ציטוטוקסי ספציפי ל-HPV. השינוי הראשון היה מחיקה של כל האנטיגנים מסוג HLA מהתאים. תפקידם של חלבוני פני השטח הללו הוא להציג פפטידים ללימפוציטים CD8+ T, אשר מחסלים באופן מיידי כל תאים המציגים פפטידים זרים או חריגים. לאחר השינוי, התאים מסוגלים למעשה להתחמק מזיהוי על ידי לימפוציטים מסוג CD8+ T.
השינוי השני כלל הצגת הביטוי המוגבל של שני אנטיגנים ספציפיים של HLA, כלומר HLA-A24 ו-HLA-E. זה אפשר לתאים המהונדסים להתחמק מהתקפות מתאי NK, אשר מכוונים ספציפית לתאים חסרי אנטיגנים אלו על פני השטח. על ידי בחירת HLA-A24, התאים המהונדסים תואמים באופן טבעי לחלק ניכר מאוכלוסיות דרום אמריקה, מזרח אסיה, צפון אמריקה ואירופה.
לאחר הטמעת שינויים אלה באמצעות CRISPR-Cas9, החוקרים גרמו להתמיינות של iPSCs ללימפוציטים T ובדקו את יכולתם להילחם בתאי סרטן צוואר הרחם תוך התחמקות מתגובות חיסוניות אלוגניות. בַּמַבחֵנָה ו in vivo. ניסויים אלו הניבו תוצאות מבטיחות מאוד, שכן ה-rejTs שנוצרו לא עורר התקפות מתאי CD8+ T או תאי NK ובו זמנית השיגו ציטוטוקסיות חזקה כנגד תאי גידול.
בהשוואה לקבוצת הביקורת, עכברים שהושתלו בתאי סרטן צוואר הרחם והוזרקו עם ה-rejTs ערוך הגנים שרדו זמן רב יותר והפגינו גדלים מופחתים משמעותית של גידולים ואינדקס התפשטות. כדי לקבל תובנות נוספות לגבי ההשפעות הטיפוליות המשופרות של ה-rejTs, החוקרים ערכו ניתוחי רצף RNA חד-תאיים. ניתוחים אלו גילו שאוכלוסיית ה-rejTs הייתה מועשרת מאוד בתאי זיכרון T תושבי רקמה, אשר מבססים מגורים ברירית צוואר הרחם ומספקים הגנה חזקה יותר. פרופ' אנדו מעיר, "מצאנו שהציטוטוקסיות המוגברת נגד סרטן צוואר הרחם התרחשה באמצעות איתות TGFβ והגברת ביטוי CD103."
ביחד, התוצאות של מחקר זה מציגות שיטה רבת עוצמה להפוך את rejTs שמקורם ב-iPSC לאפשרות קיימא לטיפול באחת מצורות הסרטן הנפוצות ביותר. פרופ' אנדו מסכם, "ה-HLA-HPV-rejTs מהונדסים שהושגו בשיטה שלנו מספקים גישה בת-קיימא ומבטיחה לטיפול מוצלח בתאי T 'מדף', שיכול לסייע בהתגברות על סרטן צוואר הרחם. אנו מתכננים לערוך ניסוי קליני ביוזמת החוקר בשנת 2024."
