מדענים מפתחים טיפול סלקטיבי לסבך טאו

מדענים פיתחו טיפולים פוטנציאליים חדשים המסירים באופן סלקטיבי חלבוני טאו מצטברים, הקשורים למחלת אלצהיימר, ומשפרים תסמינים של ניוון עצבי בעכברים.

צוות המדענים, ממעבדת מועצת המחקר הרפואי לביולוגיה מולקולרית (MRC LMB) בקיימברידג', בריטניה, והמכון לחקר הדמנציה הבריטי (UK DRI) באוניברסיטת קיימברידג', אומרים שגישה מבטיחה זו יכולה להיות מיושמת גם בעתיד הפרעות מוח אחרות המונעות על ידי צבירת חלבון בתוך תאים, כגון מחלת נוירון מוטורי, מחלת הנטינגטון ומחלת פרקינסון.

בשני מאמרים, שפורסמו ב תָא ו מַדָעהם הדגימו כיצד ניצול היכולות הייחודיות של חלבון בשם TRIM21 נותן לטיפולים הפוטנציאליים שני יתרונות מרכזיים. ראשית, הם הרסו רק את אגרגטי הטאו הקשורים למחלה, והותירו את חלבוני הטאו הבריאים שלמים. ושנית, הטיפולים הסירו אגרגטים טאו שכבר מבוססים בעכברים, ולא רק מנעו היווצרות של אגרגטים חדשים.

סבך טאו

ישנם שני חלבונים עיקריים שמתקפלים לא נכון ומצטברים לאגרגטים במוחם של אנשים שנפגעו ממחלת אלצהיימר: טאו ועמילואיד.

אגרגטים עמילואידים נוצרים ברווחים שבין תאי המוח, שם הם ממוקדים על ידי טיפולי נוגדנים חדשים, כגון לקנמב.

לעומת זאת, "סבכים" טאו נוצרים במידה רבה בתוך תאי עצב, אם כי אגרגטים יכולים להתפשט מתא לתא, מה שקשור מאוד לירידה קוגניטיבית עם התקדמות המחלה.

קשה לטיפולי נוגדנים לגשת לטאו בתוך תאים, לכן הם לא מסירים אגרגטים קיימים של טאו בתוך תאים – במקרה הטוב הם מונעים מהאגרגטים להתפשט.

טכניקות אחרות למיקוד טאו בתוך תאים, כגון אוליגונוקלאוטידים אנטי-חושים (ASOs), הוכחו כמפחיתות טאו בניסויים קליניים מבטיחים בשלב מוקדם. עם זאת, הם פועלים על כל הטאו במוח ולכן גם מסירים טאו 'בריא' – תופעות הלוואי ארוכות הטווח של זה עדיין אינן ידועות.

חלבון טאו 'בריא' בדרך כלל עוזר לספק תמיכה מבנית בתוך תאי עצב במוח – פועל כסוג של פיגום.

חיתוך חלבונים הקשורים לאלצהיימר

הטכניקה החדשה הזו למיקוד סבך טאו משתמשת בתגלית משנת 2010 מהמעבדה של ד"ר ליאו ג'יימס במעבדת MRC לביולוגיה מולקולרית של תפקידו של חלבון ייחודי בשם TRIM21, שהוא חלק מרכזי בתגובה החיסונית לווירוסים.

מחוץ לתא הגוף מייצר נוגדנים הנקשרים לווירוסים פולשים. כאשר הנגיף הקשור לנוגדנים חודר לתא, TRIM21 מזהה אותו ומתייג את הנגיף כ'זבל', ומעביר אותו ל'מזחלת האשפה' של התא, הפרוטאזום, להשמדה.

אותו צוות, שעבד ברחבי בריטניה DRI ו-MRC LMB, הוכיח בשנת 2023 שניתן להשתמש ב-TRIM21 מחדש כדי להרוס אגרגטים של חלבון טאו הקשורים למחלת אלצהיימר. על ידי החלפת נוגדנים הקושרים וירוסים עבור נוגדנים הנקשרים לטאו, TRIM21 הופנה מחדש לשלוח אגרגטים של טאו שיושמדו על ידי הפרוטאזום.

TRIM21 מתאים במיוחד לכך בגלל תכונה מיוחדת – חלק מהחלבון הנקרא 'RING' שמופעל רק כאשר שני חלבוני TRIM21 או יותר מתקבצים יחדיו. המשמעות היא שהוא מפעיל ומסמן את היעד שלו להרס רק כאשר חלבוני TRIM21 קשורים לחלבוני טאו סמוכים ומצטברים.

טיפול חדש בסוס טרויאני עבור אגרגטים טאו

במחקרים החדשים, מדענים השתמשו ב-TRIM21 כדי ליצור שני טיפולים חדשים למיקוד אגרגטים טאו.

הטיפול הראשון, 'RING-nanobody', משלב ננו-גוף מחייב טאו – גרסה מיניאטורית של נוגדן – עם TRIM21 RING.

הטיפול השני, 'RING-Bait', כולל את ה-TRIM21 RING מחובר לעותק של חלבון הטאו עצמו. חלבון הטאו המקושר ל-RING פועל כפיתיון – האגרגטים משלבים אותו ו-TRIM21 RING משתלב גם כן. ברגע שמספר RING-Baits מתווספים למצרף, הם הופכים להפעלה וגורמים לכל המצרף להיהרס.

החוקרים העבירו את ה-DNA המקודד לטיפולים ב-TRIM21 לתאים המכילים טאו מצטבר ומצאו שהוא פינה את סבך הטאו. כפי שמקווים, טאו 'בריא' נותר ללא נזק.

ד"ר וויל מקיואן, מנהיג שותף במחקרים, מהמכון לחקר דמנציה בבריטניה באוניברסיטת קיימברידג' אמר: "אגרגטים טאו חבויים בתוך תאי מוח וקשים מאוד לפירוק. באופן קריטי, ניתן לספק את הטיפולים החדשים הללו מבוססי TRIM21. ישירות בתוך תאים, שבהם שוכנים רוב אגרגטים הטאו.

מצאנו דרך שלא רק מבזה את אגרגטי הטאו, אלא משאירה את הטאו הבריא על כנו לעשות את עבודתו. האסטרטגיה החדשה חורגת ממה שניתן להשיג עם טיפולי ASO נוכחיים שנמצאים בניסוי, מכיוון שהיא עלולה למנוע תופעות לוואי פוטנציאליות ארוכות טווח של חיסול טאו רגיל."

ד"ר וויל מקיואן, המכון לחקר דמנציה בבריטניה, אוניברסיטת קיימברידג'

מכיוון שלמחלות ניווניות שונות יכולות להיות סוגים שונים של טאו מקופל שגוי, הם בדקו את הטיפולים על תאים המכילים חלבוני טאו מצטברים מרקמת מוח שנתרמו על ידי אנשים עם מחלת אלצהיימר או שיתוק על-גרעיני פרוגרסיבי, שיש להם מבני טאו שגויים שונים. הטיפול ב-RING-Bait הצליח למנוע הצטברות טאו המושרה על ידי חלבונים מהמוח של חולי אלצהיימר וגם ממוח של חולי שיתוק על-גרעיני מתקדם.

ד"ר ליאו ג'יימס, מנהיג שותף במחקרים, ממעבדת MRC לביולוגיה מולקולרית בקיימברידג', אמר: "מחלות נוירודגנרטיביות יכולות להיות חלבוני טאו שמתקפלים לא נכון בדרכים רבות ושונות, מה שמעלה את האפשרות להזדקק לטיפול שונה לכל מחלה. היבט שימושי של RING-Bait הוא בגלל שהוא מחובר לחלבון טאו, זהו סוס טרויאני אוניברסלי שצריך לשלב אותו בסוגים שונים של אגרגטים טאו בדיוק כמו חלבון הטאו המתקפל שגוי של התא עצמו."

עכברים הולכים טוב יותר לאחר הטיפול

כדי שהטיפול יעבוד בבעל חיים, הוא צריך לא רק להיכנס למוח, אלא גם להיכנס לתאים בתוך המוח. לשם כך, החוקרים השתמשו בנגיף לא מזיק שפותח בעבר כדי לספק טיפולים כמו זה, הנקרא נגיף אדנו קשור (AAV). הוא מספק הוראות DNA לייצור החלבונים המותאמים אישית בתוך תאי המוח.

לעכברים קשישים עם אגרגטים של חלבון טאו הוזרק מנה בודדת של וקטור הריפוי הגנטי המכיל את הטיפול או פלצבו.

תוך מספר שבועות חלה ירידה משמעותית בכמות הטאו המצטבר בתאי המוח של החיות המטופלות.

חשוב לציין, בעכברים שקיבלו את הטיפול ב-RING-Bait, ההתקדמות של תסמיני הניוון העצבי שלהם הואטה והם הראו תפקוד מוטורי טוב יותר באופן משמעותי, כפי שהוערך על ידי תוכנית AI שקבעה כמה טוב הם רצו.

ד"ר לורן מילר, מחברת המחקר, שעבדה בכל רחבי המכון לחקר הדמנציה הבריטי והן במעבדת MRC לביולוגיה מולקולרית, אמרה: "לא היה ידוע אם הסרה ספציפית של אגרגטים טאו בתוך התא תספיק כדי לעצור את התקדמות המחלה. מעודד שגישת RING-Bait מפחיתה את חומרת המחלה במערכות המודל שלנו, מכיוון שהדבר מצביע על כך שהסרה סלקטיבית של אגרגטים טאו היא גישה טיפולית תקפה תידרש עבודה נוספת כדי להוכיח שהאפקט המועיל הזה נמצא על פני מודלים מרובים של מחלות אנושיות. "

ד"ר גוידו פאפא, מחבר מחקר, ממעבדת MRC לביולוגיה מולקולרית, אמר: "היופי של RING-Bait טמון בכושר הסתגלותו הרחבה ובפוטנציאל להתמודד עם מצבים אחרים המאופיינים בהצטברות של אשכולות חלבון פתולוגיים. מחלות נוירודגנרטיביות אחרות נגרמות על ידי אגרגטים שנוצרו על ידי חלבונים אחרים, כמו TDP43 במחלת נוירונים מוטוריים ואלפא-סינוקלאין במחלת פרקינסון. יש לקוות ש-RING-Bait יאפשר פיתוח טיפולים עתידיים המכוונים ישירות לתהליך ההצטברות במחלות אלו.

המדענים מזהירים שטיפולים אלה עדיין דורשים פיתוח רב לפני שניתן לבדוק אותם בבני אדם, במיוחד פיתוח וקטור AAV שיכול להעביר בבטחה וביעילות טיפולי RING-nanobody או RING-bait לתאים בכל המוח האנושי.

ד"ר ג'ונתן בן, מחבר מחקר, מהמכון לחקר דמנציה בבריטניה באוניברסיטת קיימברידג', אמר: "חשוב להדגיש שלמרות שהראינו שזה עובד במודל של עכבר, זוהי דרך ארוכה מטיפול שיכול להיות בשימוש בבני אדם יהיה צורך לקבוע שזה בטוח להשתמש בטיפולים מבוססי TRIM21 במוח האנושי ושהטיפולים יעילים הן בהסרת אגרגטים והן בשיפור מהלך המחלה.

"כמה וקטורים של AAV כבר מאושרים לשימוש בבני אדם – למשל במחלות עיניים ניווניות ומחלות גנטיות כמו ניוון שרירי עמוד השדרה. עם זאת, הכנסת מספיק AAV למוח הבוגר נותרה אתגר משמעותי – המוח האנושי גדול בערך פי 1,000 מאשר מוח של עכברים אבל זה תחום שזז במהירות וישנן שיטות אספקת גנים מתקדמות שאנו מקווים שיאפשרו את הטיפולים שלנו בקנה מידה בעתיד."

מחקרים אלו מומנו בעיקר על ידי Wellcome, MRC, UK DRI, והמכון ליסטר לרפואה מונעת.