היווצרות נקבוביות על ידי חלבון מסוים, gasdermin D, ממלאת תפקיד מפתח בתגובות דלקתיות. במהלך הפעלתו מתפצל חלק מעכב. יותר מ-30 מחלקי החלבון הנותרים מתאחדים לאחר מכן ויוצרים נקבוביות גדולות בקרום התא, המאפשרות שחרור של שליחים דלקתיים.
מכיוון ששיטות לחקר תהליכים אלו בתאים חיים עד כה לא היו מספקות, רצף האוליגומריזציה, היווצרות הנקבוביות ושילוב הממברנה נותר לא ברור. צוות מחקר בינלאומי בראשות בית החולים האוניברסיטאי בון (UKB) ואוניברסיטת בון הצליח לענות על שאלה זו בעזרת שברי נוגדנים, מה שנקרא ננובודים, שאותם זיהו. הם מקווים שזה יוביל ליישומים טיפוליים פוטנציאליים. התוצאות שלהם פורסמו כעת בכתב העת "Nature Communications".
Inflammasomes, קומפלקסים מולטי חלבונים גדולים של מערכת החיסון המולדת, מפעילים ושולטים בתגובות דלקתיות בגופנו. שלב חשוב במפל האיתות המופעל על ידם הוא ביקוע החלבון gasdermin D (GSDMD). החלק הפעיל של GSDMD, מה שנקרא N-terminal domain (NTD), יכול לאחר מכן ליצור נקבוביות בקרומים התאיים, שמצד אחד מאפשרות שחרור של ציטוקינים פרו-דלקתיים ומצד שני לעורר פירופטוזיס – סוג של מוות תאים שמעודד דלקת נוספת. "אבל איך בדיוק ואיפה GSDMD מתכנסת לנקבוביות, והאם ניתן לעכב את השלב הזה, לא היה ברור בעבר", אומר פרופ' פלוריאן אי. שמידט מהמכון לחסינות מולדת ב-UKB, שהוא חבר באשכול המצוינות ImmunoSensation2 ואזור המחקר הטרנס-תחומי (TRA) "חיים ובריאות" באוניברסיטת בון.
כדי להבהיר את השאלות הפתוחות הללו, צוות המחקר של פרופ' שמידט השתמש במעכבי חלבון שהם נגזרו מנוגדנים מסוימים שנמצאו באלפקות. מה שנקרא ננוגודים אלה קטנים בערך פי עשרה מנוגדנים רגילים. על ידי קשירה לחלבונים, הם יכולים לשבש את תפקודם או לסמן מולקולות מסוימות ובכך להפוך אותן לנראות. החוקרים בון זיהו שישה גופים נגד GSDMD. במחקרם הם הכניסו את המידע הגנטי של שני נציגים למקרופאגים אנושיים, השייכים לתאי הדם הלבנים.
אין היווצרות נקבוביות בממברנת התא ללא אוליגומריזציה
גילינו שגופי הננו מעכבים את היווצרות הנקבוביות ובכך מונעים מוות של תאים ושחרור ציטוקינים".
ליסה שיפלרס¸ דוקטורנטית, אוניברסיטת בון
החוקרים של בון קבעו גם איך זה עובד: הננו-גופים מונעים את האוליגומריזציה של ה- GSDMD NTD – כלומר תת-יחידות בודדות אינן מתחברות ויוצרות מבנה גדול יותר. מצד שני, הם לא מונעים מה- GSDMD NTD להחדיר לתוך קרום התא. "זה מאפשר לנו להגיע למסקנה ש- GSDMD NTD מתערב תחילה לתוך קרום התא ורק אז אוליגומריזציה", אומר שיפלרס. חוקרי בון הצליחו גם לזהות את קרום המטרה ללא ספק. "GSDMD NTD מחדיר לממברנת הפלזמה, כלומר את הממברנה החיצונית ביותר של התא, כפי שכבר חשדנו, אך לא בהתחלה למיטוכונדריה, כפי שהונח במקום אחר", אומר פרופ' שמידט. זה היה מפתיע מאוד עבור חוקרי בון שהננו-גופים מעכבים גם מוות תאי של מקרופאגים כאשר הם מתווספים חיצונית כחלבון מטוהר. "הסיבה לכך היא שסבב ראשון של נקבוביות שנוצרו מאפשר לגופי הננו להיכנס לתא. שם נמנעת היווצרות נקבוביות נוספת, בעוד התהליכים של התא עצמו מסירים את הנקבוביות הקיימות", אומר שיפלרס.
החוקרים בון, שהגישו בקשת פטנט תלויה ועומדת על ננו-גופי GSDMD, מניחים שתוצאות אלו מראות דרך רעיונית שבה ננו-גופים הפועלים על GSDMD יכולים לשמש גם לטיפול במחלות המבוססות על היווצרות נקבוביות ופירפטוזיס. אלה כוללים אלח דם ומחלות אוטו-דלקתיות רבות אחרות. "עם זאת, מכיוון שהננוגודים שלנו מזהים רק GSDMD אנושי ולא GSDMD מעכברים, הם עדיין לא נוסו בניסויים בבעלי חיים. רק עם אלה, אנחנו באמת יכולים לבדוק אם הנוגדנים האלה יעילים מבחינה טיפולית", אומר פרופ' שמידט. "בינתיים גילינו גם ננו-גופים נגד GSDMD של עכברים שיאפשרו לנו לבצע בדיוק את הבדיקות האלה. זה נושא למחקר מתמשך".
