הגנום שלנו מספק את ההנחיות לצמיחה והתפתחות נכונה. מיליוני מתגים גנומיים, הידועים כמשפרים, שולטים במיקום ובתזמון של ביטוי גנים, אשר בתורו מבטיח שהחלבונים הנכונים נוצרים בתאים הנכונים בזמן הנכון לאורך חיינו. מחקר חדש מאוניברסיטת קליפורניה בסן דייגו עוזר פרופסור אמה פארלי מראה כיצד אנו יכולים כעת לחזות אילו שינויים בודדים של זוג בסיסים ב-DNA בתוך הגנום שלנו ישנו את ההוראות הללו וישבשו את ההתפתחות, ויגרמו לתוספת ספרות ולבבות.
כעת יש לנו רצפי גנום עבור יותר מחצי מיליון אנשים ועוד יותר. גנומים אלה מכילים את המפתח לאופן שבו כל אחד מאיתנו נוצר ואת ההבטחה להשיג רפואה מדויקת המותאמת למבנה הגנטי של האדם עצמו. עם זאת, איננו יכולים לנצל את מלוא היתרונות של מערכי הנתונים הללו מכיוון שאיננו מבינים היבט קריטי של הגנום: משפרים, הפועלים כמתגים לשליטה מתי והיכן הגנים שלנו מתבטאים כחלבונים. רוב הווריאציות הגנטיות או המוטציות הגורמות למחלה נמצאות בתוך המשפרים הללו. אתגר מרכזי היה לקבוע אילו שינויים ברצף בתוך המשפרים חשובים ואילו לא. עד כה, איתור גרסאות משפרות סיבתיות כאלה היה דומה לחיפוש אחר מחט בערימת שחת.
פרסום בכתב העת טֶבַע, מעבדת פארלי התמודדה עם אתגר זה על ידי השגת היכולת לחזות אילו שינויים במשפרים יגרמו לשינויים בביטוי הגנים על פני אלפי משפרים וסוגי תאים. היכולת הזו לחזות וריאנטים של משפרים סיבתיים מקורה בהבנה עמוקה של אופן פעולת המשפרים. החוקרים הראו כי משפרים מפעילים ביטוי גנים על ידי קשירת חלבונים הידועים כגורמי שעתוק בצורה חלשה מאוד. הקפדה על כלל זה מבטיחה שהמשפרים מפעילים ביטוי גנים, ובכך ייצור חלבון, ברמה, במקום ובזמן הנכונים. מעבדת פארלי גילתה ששינוי באות אחת בגנום שלנו לְחַזֵק האינטראקציה של משפר עם גורם שעתוק גורמת למשפרים להפעיל ביטוי גנים בצורה לא הולמת וליצור חלבונים ברמה, בזמן ו/או במקום הלא נכונים. לכן, לשינויים באות אחת ב-DNA המשפר בתוך הגנום שלנו יש השפעות דרמטיות על ההוראות הגנטיות, מה שמוביל לאצבעות נוספות בעכברים ובבני אדם.
מעבדת פארלי זיהתה שלוש משפחות אנושיות שבהן מוטציות כאלה גורמות לאצבעות נוספות והצליחה לחזות אילו מוטציות יובילו ליותר אצבעות ולפגמים חמורים יותר בגפיים. היכולת שלהם לחזות אילו גרסאות משפרים ישנו את ההוראות הגנומיות אינה מוגבלת לגפיים ומכלילה לאלפי משפרים על פני סוגי תאים ומינים. במחקר משלים שפורסם ב תא התפתחותימעבדת פארלי הראתה שבתוך בעלי חיים ימיים הידועים כמתזות ים, שינויים באות אחת שהופכים את משפרי הלב לחזקים יותר הובילו להתפתחות של לב פועם שני.
איתור גרסאות משפרים שמשנות את הוראות הפיתוח המקודדות בגנום היא המפתח למיצוי מלוא הפוטנציאל של נתונים גנומיים לשיפור בריאות האדם והשגת יעדי הרפואה המדויקת. על פני אלפי משפרים, מעבדת פארלי מצאה שחיפוש אחר שינויים בצמד בסיסים של DNA שהופכים את המשפרים לחזקים יותר אפשרו (עד) עלייה של פי שבע ביכולתם למצוא גרסאות של משפרים סיבתיים.
המחקר שלנו ממחיש פגיעות מרכזית בגנום שלנו: שינויים בזוג בסיסים בודדים שגורמים לגורמי שעתוק להיקשר למשפר אפילו מעט חזק יותר יכולים לגרום לליקויים התפתחותיים. ניצול הידע הזה יאפשר לנו לחזות טוב יותר אילו גרסאות משפרות עומדות בבסיס המחלה על מנת לרתום את מלוא הפוטנציאל של הגנום שלנו לבריאות אנושית טובה יותר".
אמה פארלי, חברת סגל, מחלקות לרפואה (בית ספר לרפואה) וביולוגיה מולקולרית (בית ספר למדעי הביולוגיה), אוניברסיטת קליפורניה סן דייגו
פארלי הוא זוכה בפרס החדש של החדשן ובפרס הקריירה הלאומית למדע של קרן המדע הלאומית, שמימנו עבודה זו. בשביל ה טֶבַע המאמר, המחברים הראשונים של עבודה זו הם שני סטודנטים לתארים מתקדמים באוניברסיטת קליפורניה בסן דייגו, פביאן לים (מדעי ביולוגיה) וג'ו סולבסון (ביואינפורמטיקה וביולוגיה של מערכות), והפוסט-דוקטורט ג'נבייב ריאן. הם נתמכו על ידי חברי מעבדת פארלי: סופיה לה, גרנטון ג'ינדל, פייג' סטפן וסימרן ג'נדו.
ה תא התפתחותי המאמר נכתב על ידי הפוסט-דוקטורנט גרנטון ג'ינדל, הסטודנטים לתארים מתקדמים אלכסיס בנטל (מדעי ביולוגיה) וג'ו סולבסון (ביואינפורמטיקה וביולוגיה של מערכות), ג'סיקה גרודזין, אגניישקה ד'אנטוניו-כרונובסקה, פביאן לים, סופיה לה, בנג'מין סונג, מישל רגסאק, אדם קלי. , ריד לארסן קלי פרייזר ואמה פארלי.
המחקר מומן על ידי המכונים הלאומיים לבריאות (DP2HG010013, T32HL007444, T32GM127235, T32GM133351, T32GM008666 ו-U01HL107442), הקרן הלאומית למדע (2239957, CMMI1728), איגוד הלב האמריקאי (3239957, CMMI1728), 84999957, CMMI1728 (7499957, CMMI1728), 84999957, CMMI1728, 84971700 תוכנית החוקרים למצוינות המחקר של llor ומכון קליפורניה לרפואה רגנרטיבית (CIRM GC1R-06673-B).
