מחקר פרה-קליני פורץ דרך מגלה כיצד מיקוד לאנזים ויראלי עם תרופה חדשה יכול למנוע סיבוכים ארוכי-קוויד, ולהציע תקווה למיליונים וכלי רב עוצמה לאיומי נגיף Coronavirus עתידי.
לימוד: מעכב PLPRO חדשני משפר את התוצאות במודל פרה-קליני של קוביד ארוך
למעלה מ- 77 מיליון אנשים ברחבי העולם חוו תסמינים מתמשכים לאחר שהתאוששו ממחלת Coronavirus 2019 (COVID-19), ובכל זאת אמצעי מונע יעיל ואמין למחלת קורונאוויירוס ארוכה (COVID ארוך) נותר חמקמק.
במחקר פרה -קליני שפורסם לאחרונה בכתב העת תקשורת טבעצוות חוקרים באוסטרליה חקר מתחם אנטי-ויראלי חדש שעשוי למנוע השפעות ארוכות טווח אלה של קוביד -19 ארוך. תרכובת אנטי-ויראלית חדשה זו, שמכוונת לפרוטאז דמוי אנזים נגיפי פפאין (PLPRO), עשויה לייצג פוטנציאל מועמד פרה-קליני בשלב מוקדם לטיפול ישיר ראשון לקוביד -19 ארוך, מה שמביא תקווה למיליונים שחייהם היומיומיים מושפעים ממחלה זו.
קוביד ארוך
תסמונת נשימה חריפה חמורה Coronavirus 2 (SARS-COV-2), הסוכן האטיולוגי של COVID-19, נגעה במאות מיליונים ברחבי העולם, כאשר ההשפעות הגיעו הרבה מעבר למחלה הראשונית. אנשים רבים המתאוששים מזיהומים קלים ממשיכים לסבול מתסמינים ארוכי טווח כמו עייפות, ערפל מוחי, בעיות ריאות ובעיות לב. מצב זה ידוע בשם Covid ארוך או שאחרי אקוטיפיות של Covid-19 (PASC), המשפיע על בערך אחד מכל שלושה חולים שאינם בית חולים.
אף על פי שחיסונים ותרופות אנטי -ויראליות עכשוויות מפחיתות מחלה ומוות קשה, הם אינם מגנים מפני תסמינים מתמשכים אלה. מרבית הטיפולים הקיימים מתמקדים בפרוטאז הראשי של הנגיף (MPRO), אך גם אנזים ויראלי נוסף, PLPRO, ממלא גם תפקיד מכריע בשכפול ויראלי ובדיכוי התגובה החיסונית. למרות זאת, PLPRO נותרה יעד סמים מנוצל.
על המחקר
כדי לפתח אנטי-ויראלי חדש שממקד לאנזים PLPRO של SARS-COV-2, החוקרים סקרו מעל 400,000 מולקולות קטנות באמצעות בדיקת תפוקה גבוהה שנועדה לאתר פעילות PLPRO. 16 תרכובות מבטיחות זוהו ותוקפו עוד יותר באמצעות תהודה פלסמון פני השטח כדי להעריך את הכריכה והסלקטיביות.
הצוות שיפר את המועמד המבטיח ביותר, Wehi-P1, על ידי שינוי המבנה הכימי שלו ליצירת Wehi-P4, שהראתה פעילות חזקה בבדיקות ביוכימיות, סלולריות ואנטי-ויראליות מבוססות מעבדה. הם קבעו את מנגנון הכריכה של המתחם באמצעות קריסטלוגרפיה של רנטגן ומצאו שהוא העסיק כיס קשירה חדש ב- PLPRO שאינו משמש את התרופות הקיימות.
חידודים מבניים נוספים הובילו ל- Wehi-P8, שהציגו תכונות חיוביות דמויי תרופות, כולל עיכוב PLPRO חזק, זמינות ביולוגית טובה ואינטראקציה מינימלית עם אנזימים אנושיים העלולים לגרום לתופעות לוואי.
לאחר מכן החוקרים בדקו את Wehi-P8 במודלים של עכברים פרה-קליניים של COVID-19, כולל דגמים המחקים מחלה קלה וחמורה ומודל עכבר המחקה מקרוב תסמינים קובידיים ארוכים. הערכות התנהגותיות וניתוח רקמות נכללו גם במחקר כדי להעריך את התפקוד הקוגניטיבי ואת הפתולוגיה הספציפית לאיברים לאחר התאוששות מהזיהום.
ממצאי מפתח
המחקר מצא כי מיקוד לאנזים הנגיפי PLPRO עם תרכובת חדשה, Wehi-P8, הפחית משמעותית את הסימפטומים COVID-19 חריפים וגם לטווח הארוך במודלים פרה-קליניים. בעכברים שנדבקו ב- SARS-COV-2, טיפול ב- Wehi-P8 הוריד את העומס הנגיפי, מנע ירידה במשקל והפחית את דלקת הריאה.
בהשוואה לטיפול סטנדרטי המורכב מטיפול דמוי Paxlovid, Wehi-P8 היה יעיל יותר להפחתת חדירת תאי חיסון וייצור ציטוקינים, אפילו מבלי לדרוש תרופת בוסטר כמו ריטונאוויר.
במודל עכבר קובידי ארוך, בעלי חיים ששרדו זיהום הראו דימום ממושך של ריאות, הצטברות תאי חיסון וציפוי רקמות עד שלושה חודשים לאחר מכן. הם גם פיתחו חריגות בלב, מעי ומוח, כולל דלקת וירידה קוגניטיבית.
עם זאת, הטיפול ב- Wehi-P8 צמצם משמעותית את התוצאות הללו. עכברים מטופלים הראו שיפור בבריאות רקמות הריאות, הפחיתו את סמני הדלקת במוח וביצועים טובים יותר בבדיקות זיכרון. ראוי לציין כי עכברים נקבות, שהראו תסמינים גרועים יותר, הגיבו היטב לטיפול, ומשקפים את ההבדלים הספציפיים למין שנצפו גם במקרים קובידיים ארוכים בבני אדם.
בעוד שממצאים פרה -קליניים אלה מביאים תקווה למיליוני הסובלים מקוביד ארוך, הם נשארים ניסיוניים ולא נבדקים בבני אדם. התרכובת האנטי-ויראלית הרומנטית הציגה גם תגובתיות צולבת עם נגיפים אחרים, מה שמרמז על שימוש פוטנציאלי להתפרצויות עתידיות.
עם זאת, תסמינים מסוימים, כמו שינויי לב ומעיים, לא התהפכו במלואם במודלים של העכבר, והדגישו את המורכבות של קוביד ארוך. יתר על כן, בעוד ש- Wehi-P8 הראתה תוצאות מבטיחות כאשר ניתנות מוקדם, יעילותו כאשר ניתנה בהמשך מסלול המחלה לא נבדקה, מה שמגביל את המסקנות לגבי חלונות הטיפול והדגשת הצורך במחקר נוסף.
ד"ר מרסל דוארפלינגר, אחד המחברים המתאימים למחקר זה וראש אחת המעבדות המהווה צוות מחקר זה, הצהירו כי "המחקרים הפרה-קליניים שלנו השיגו משהו שאינו מאושר כיום על טיפול-ומונע את הסימפטומים המתיישנים ביותר של קוביד ארוך בעכברים."
מסקנות
בסך הכל, התוצאות הראו כי מעכב ה- PLPRO החדשני, Wehi-P8, יכול להפחית את השכפול הנגיפי ולמנוע סיבוכים ארוכי טווח של COVID-19 במודלים של בעלי חיים. זה ביצע טוב יותר מהטיפולים הנוכחיים, כמו Paxlovid, לא דרש תרופות נוספות לעבוד ביעילות, והיה סיכון נמוך יותר להתערבות בתרופות אחרות. על ידי מיקוד לאנזים נגיפי שונה, תרכובת זו מציעה אסטרטגיה פרה-קלינית לטיפול בשני זיהומי SARS-COV-2 חריפים וגם קוביד ארוך.
