על ידי הצלת תאי בטא כושלים בסביבת גלוקוז מבוקרת, חשפו החוקרים מסלול מונע גנים כדי להחיות את הפרשת האינסולין, והצביע על מעכבי JAK כאסטרטגיה חדשה ומבטיחה בטיפול בסוכרת.
מחקר: התאוששות פונקציונלית של תאי β איים בסוכרת אנושית מסוג 2: חתימות טרנסקריפטום חושפות גישות טיפוליות. קרדיט תמונה: SciencePics / Shutterstock
במחקר שפורסם לאחרונה בפורסם התקדמות מדעיתהחוקרים בדקו אם סוכרת מסוג 2 (T2D), ניתן לטפל במצב כרוני המאופיין בהשפעות המשולבות של עמידות לאינסולין וכישלון של תאי בטא בלבלב, על ידי הגדרת התאוששות תפקודית β- תאים ברמה התאית. המחקר מינוף טכניקות טיפוח חדישות לתרבות של איים לבלב מהתרבות T2D תורמים בסביבה נורמוגליקמית (5.5 מ"מ גלוקוז), ומגלים כי 13 מתוך 21 (~ 60%) תכשירים החזירו את היענות הגלוקוז כפי שנמדד על ידי מדד גירוי האינסולין (ISI).
ממצאים אלה של התאוששות פונקציונלית יוחסו לשינויים ספציפיים בכ- 438 גנים. ניתוח חישובי של חתימות גנים חישוביות העלה כי יאנוס קינאז (ג'ק) מעכבים הם מעמד טיפולי מבטיח, חיזוי תוקף הן באיים האנושיים והן במודל עכבר של סוכרת. לעומת זאת, נציג HDAC וכן PI3K מעכבים שנבדקו לא שכפלו את התועלת התפקודית.
רֶקַע
סוג 2 סוכרת (T2D) הוא מצב כרוני ונפוץ נרחב המאופיין באובדן מתקדם של שליטה גליקמית המונעת הן על ידי עמידות לאינסולין והן על ידי תפקוד לקוי של תאי β. המחלה נתפסה זה מכבר כרחוב חד כיווני של ירידה מתקדמת, מונע על ידי כישלון של תאי בטא בלבלב כדי לייצר מספיק אינסולין כדי לשלוט בסוכר בדם.
עם זאת, מחקרים עדכניים מאתגרים את השקפה קונבנציונאלית זו, ומדגימים כי הפוגה של T2D ניתן להשיג, לעיתים במהירות, באמצעות תזונה נמוכה מאוד בקלוריות או ניתוח בריאטרי, שתי ההתערבויות הקשורות לשיקום חלקי של הפרשת האינסולין מהשלב הראשון.
לרוע המזל, לא ברור אם תאי בטא מ T2D חולים יכולים להחזיר את התפקוד לאחר הוצאתם מה- in vivo סביבה סוכרתית; מחקר זה בודק ישירות את השאלה הזו.
על המחקר
המחקר הנוכחי נועד לטפל בפער ידע זה ולהנחות מחקר עתידי ו T2D-תערבבות התערבויות על ידי ביצוע מחקר רב-שלבי באמצעות איים לבלב המבודדים מ 21 תורמי איברים עם T2D (מקרים) ו -15 תורמים שאינם סוכרתיים (בקרות). המחקר בוצע בשלושה שלבים: (1) לשעבר Vivo תרבות ו GSIS הערכה, (2) רצף RNA בתפזורת, ו- (3) בסיליקו החזרת סמים מחדש.
המחקר קבע לשעבר Vivo (מחוץ לגוף) מודל של התאוששות תפקודית על ידי חילוץ איים מ T2D תורמים ומטפחים אותם במשך שלושה ימים במדיום עם גלוקוז פיזיולוגי (5.5 מ"מ). לאחר טיפוח, הפרשת אינסולין מעוררת גלוקוז (GSIS) ו ISI כימותו, ואיים סווגו כ"משפרים "או" לא חובבי חולים ". תת-קבוצה שעובדה בגובה 11.1 מ"מ גלוקוז לא השתפרה, והדגישה את חשיבות חשיפת הגלוקוז כמעט רגילה.
לאחר מכן המחקר ביצע רצף RNA עמוק על האיים לפני ואחרי התרבות כדי ליצור מפה מפורטת של שינויים בביטוי הגנים הקשורים להתאוששות פונקציונלית.
לבסוף, המחקר השתמש בגישה חישובית הנקראת חוזרת מחדש של תרופות, בה זוהו ונשאו חתימות ביטוי גנים ייחודיות של איים "המאושרים" ונשאלו באמצעות מסד הנתונים של מפות קישוריות, ספרייה מאסיבית של תגובות סלולריות לאלפי תרופות ומניפולציות גנטיות.
ממצאי לימוד
המחקר הנוכחי חשף פלסטיות תפקודית מדהימה בתאי בטא סוכרתיים אנושיים, ומצא כי 60% מתכשירי האיים מ T2D התורמים הראו שיפור משמעותי בתגובת הגלוקוז לאחר שלושה ימים בלבד בסביבת גלוקוז טיפוסית.
"משפרים" אלה הדגימו מדד גירוי אינסולין מוגבר (ISI) של ~ 60% בממוצע בהשוואה לקריאות הבסיס. ההתאוששות הזו נחשבת למונעת על ידי גודל גבוה יותר של הפרשת האינסולין בגובה 16.7 מ"מ גלוקוז ללא שינוי בשחרור הבסיס בגובה 3.3 מ"מ.
ראוי לציין כי התאוששות פונקציונאלית זו לוותה בשינויים דרמטיים בביטוי הגנים, כאשר למעלה מ- 400 גנים שבאו לידי ביטוי באופן דיפרנציאלי זוהו באיים "המשפיצים". ניתוחים חשפו כי גנים המעורבים בוויסות חיובי של הפרשת האינסולין היו בדרך כלל מווסתים מחדש, ואילו גנים המעורבים במסלולי דלקת (למשל, אינטרלוקין 1 (IL-1) איתות מתווך) הוסדרו למטה. איתות אינטרפרון מסוג I הצטמצם באופן ייחודי בשיפור, עם ויסות למעלה של גנים זהות תאי β PPARGC1A ויסות למטה של SOCS3ו
הניתוח החישובי ניבא כי יאנוס קינאז (ג'ק) מעכבים, סוג של תרופות המונעות חיסוניות המשמשות לרוב לטיפול בדלקת כרונית ותגובות אוטואימוניות, עלולות לחקות את שינוי הביטוי הגן המועיל שנצפה באיים בטא מתורבתים.
בבדיקת תחזית זו, ממצאים חשפו כי ג'ק מעכב Baricitinib שיפר משמעותית את התפקוד של T2D איים בַּמַבחֵנָההגדלתם ISI בכ- 30% (p <0.05). השפעה זו לא נצפתה באיים שאינם סוכרתיים. במודל עכבר של חמור T2D (עכברים DB/DB), טיפול בן 4 שבועות בהפרשת אינסולין שהשתמרו באופן חלקי במהלך אתגר גלוקוז, תוך עיכוב של כישלון תאי β למרות היפרגליקמיה מתמשכת.
מסקנות
מחקר הנוכחי מדגים שתפקוד תאי בטא אינו נקודת קצה קבועה אלא מצב פלסטי והפוך חלקית. על ידי הסרת איים סוכרתיים מהלחץ שלהם in vivo הסביבה, רוב (~ 60%) הצליחו לשחזר חלקית את היענות הגלוקוז. המפה הטרנסקריפטומית המפורטת של תהליך התאוששות זה מספקת משאב יקר ערך לקהילת המחקר לסוכרת, שעלולה לסלול את הדרך אליה T2D התערבויות ממוקדות מסלול ולא ירידה בלתי נמנעת. המחברים מדגישים התאוששות פונקציונלית ולא הפוגה סלולרית, ומדגישים את הצורך במחקרים קליניים כדי לקבוע אם ג'ק עיכוב יכול לשפר את התוצאות הגליקמיות in vivoו
