המחקר קושר בין תת-אוכלוסיות של גידולי T-ALL לכישלון טיפול, ממפה התפתחות דם בריאותית בילדים ומזהה טיפול פוטנציאלי המכוון לתאים עמידים לתרופות.
לִלמוֹד: אטלס מולטיומי מזהה אוכלוסיית תאים דמויי מח עצם עמידה לטיפול בלוקמיה לימפובלסטית חריפה של תאי T.. קרדיט תמונה: Matt_Images / Shutterstock.com
במחקר שפורסם לאחרונה ב סרטן הטבעחוקרים חוקרים עמידות לטיפול והישנה בלוקמיה לימפובלסטית חריפה של תאי T (T-ALL) כדי לזהות תת-אוכלוסיות ספציפיות של תאי לוקמיה שיכולות להיות קשורות לחוסר רגישות לטיפול ולהישנה.
שיפור שיעורי ההישרדות של T-ALL
T-ALL הוא סרטן ילדים עם אפשרויות טיפול יעילות מוגבלות במקרים של הישנות, מה שמוביל לשיעורי הישרדות נמוכים בחולים אלו. ההתקדמות האחרונה בלוקמיה לימפובלסטית חריפה של תאי B באמצעות טיפולים ממוקדים והערכות סיכון גנטיות לא תורגמו לטיפול ב-T-ALL, אשר נובע בחלקו מהבנה לא מספקת של גורמי הסיכון הביולוגיים לסרטן זה.
הישנות של T-ALL כרוכה לעתים קרובות בתת-אוכלוסיות עמידות לטיפול, ובכך מצביע על כך שהטרוגניות של הגידול עשויה להיות גורם קריטי במקרים אלה. אוכלוסיות עמידות לכימותרפיה, במיוחד במבשר תאי T מוקדם-ALL, מפגינות עצירה התפתחותית במצבי אבות שעלולים לשפר את העמידות לטיפול.
עם זאת, האסטרטגיות הנוכחיות לא התמודדו בהצלחה עם אתגרים אלו, ובכך הצריכו מסגרות חזקות לזיהוי תת-אוכלוסיות התורמות לעמידות לטיפול ולהישנה.
לגבי המחקר
במחקר הנוכחי, החוקרים השתמשו במולטי-תא יחיד כדי לבחון למעלה מ-600,000 תאים מ-40 מקרים של T-ALL. נתוני נגישות של חומצה ריבונוקלאית (RNA) וכרומטין שולבו כדי לבנות מפות התפתחותיות מפורטות של תאים סרטניים ותאים המטופואטיים בריאים.
דגימות מטופלים התקבלו ממח עצם אבחנתי ודם היקפי. דגימות אלו עובדו באמצעות טכניקות רצף מתקדמות כולל תא יחיד עבור מבחני רצף כרומטין נגישים ל-transposase (scATAC-seq), כמו גם אינדקס תאי של תעתיקים ואפיטופים על ידי רצף (CITE-seq) כדי ללכוד פרופילים תעתיקים ואפיגנומיים.
אטלס מקיף של hematopoiesis בריא בילדים שמקורו במח עצם וברקמות התימוס נותח גם הוא כדי להקשר את הממצאים. תאים לויקמיים הוקרנו על מפות התייחסות אלה כדי לזהות נקודות עצירה התפתחותיות ולסווג תת-אוכלוסיות תאים שונות.
רגישות לתרופה הוערכה באמצעות בסיליקו ו בַּמַבחֵנָה הקרנות של חומרים ממוקדים נגד תאים דמויי BMP. ניתוחי גנים וכרומטין דיפרנציאליים בוצעו גם כדי לזהות חתימות מולקולריות ייחודיות הקשורות להתנגדות. בנוסף, אימות פונקציונלי כלל השתלות קסנוגרטים שמקורן במטופל לבדיקת פגיעויות טיפוליות.
מודלים סטטיסטיים יושמו כדי להעריך את הרלוונטיות הפרוגנוסטית של סמנים ביולוגיים שזוהו על פני קבוצה קלינית גדולה כדי לקשר בין פנוטיפים תאיים לתוצאות הטיפול. מוטציות בגן הנוירוגני לוקוס notch homolog protein 1 (NOTCH1) והשפעותיו נחקרו גם כדי להבין את ההשפעות הרגולטוריות שלהן על גורל התא ותגובת הטיפול.
ממצאי המחקר
אוכלוסיית תאי לוקמיה ספציפיים דמויי BMP הייתה מעורבת בעיקר בעמידות לטיפול ב-T-ALL. תאים דמויי BMP, אשר אופיינו בסמני שושלת דמויי גזע ומיאלואידים, הועשרו בחולים עם צורה עמידה לכימותרפיה T-ALL. תאים אלו הפגינו מחויבות מופחתת לשושלת T ועמידות מוגברת לטיפולים סטנדרטיים, כולל קורטיקוסטרואידים.
באמצעות חתימות מולקולריות, תאים דמויי BMP הפגינו הישרדות ירודה ללא אירועים והישרדות כוללת על פני מספר תתי סוגים של T-ALL. נמצא כי מוטציות NOTCH1 משפיעות על מצבי עצירת התפתחות אלו, כאשר מוטציות NOTCH1 כפולות הרחיקות את ההתמיינות התאית מהמצב הדומה ל-BMP ומתאם לתוצאות טובות יותר.
שְׁנֵיהֶם בַּמַבחֵנָה ו בסיליקו ניתוחים זיהו תאים דמויי BMP כרגישים מאוד לתרופות מעוררות אפופטוזיס כמו navitoclax ו- venetoclax, ובכך הציגו גישה טיפולית פוטנציאלית. השימוש במודלים של xenograft שמקורם במטופל אישר את היעילות של חומרים אלה במיקוד לאוכלוסיות תאים עמידים.
הניתוח ההשוואתי גילה מאפיינים דומים דמויי BMP במבשר תאי T לא מוקדם-ALL, מה שמאשר עוד יותר את תפקידם בעמידות רחבה יותר לטיפול. עם זאת, ריבוד חולים על בסיס ביטוי גנים דמוי BMP שיפר את חיזוי הסיכון, ובכך איפשר זיהוי של אנשים בסיכון גבוה, אפילו בתוך קבוצות בסיכון נמוך באופן מסורתי.
מסלולים מולקולריים שונים, כולל רשתות שעתוק הכוללות גורם משפר מיוציטים 2C (MEF2C) ו-B-cell lymphoma/leukemia 11B (BCL11B), היו מעורבים בשמירה על מצבים דמויי BMP, ובכך סיפקו תובנות לגבי התמדה ויכולת הסתגלות שלהם.
מסקנות
ממצאי המחקר חושפים אוכלוסיית תאים דמויי BMP עמידים לטיפול ב-T-ALL שהייתה קשורה לתוצאות קליניות גרועות. על ידי זיהוי המאפיינים והפגיעות המולקולרית שלהם, המחקר הנוכחי מספק תובנות חיוניות שעשויות לשפר הערכות סיכונים ולהוביל לפיתוח טיפולים ממוקדים יותר. יתר על כן, ממצאים אלו מצביעים על כך שלסוכנים טיפוליים כמו venetoclax יש פוטנציאל להיות יעיל נגד תאים דמויי BMP, מה שסוללים את הדרך להתערבויות יעילות יותר.
