מדענים מזהים נקודות בקרה סלולריות כדי להתמודד עם וירוסים מרובים

מדענים היו מרוצים כאשר למדו יותר על האופן שבו הצטננות משיגה דריסת רגל בגוף, ומזהה נקודות ביקורת סלולריות מרכזיות שהן מטרות חשובות של הנגיף.

אבל ההתרגשות האמיתית משתרעת הרבה מעבר לנגיף ההצטננות, שהוא וירוס קורונה כמו MERS-CoV או SARS-CoV-2 הגורם ל-COVID. הצוות מקווה שעבודתו תעזור להגן על אנשים מפני וירוסים מרובים על ידי פתיחת חזית חדשה במאבק לעצירת פתוגנים ויראליים.

במקום להתמקד כיצד לתקוף וירוס ספציפי באופן ישיר – כפי שתרופות אנטי-ויראליות פועלות כיום – חוקרים במעבדה הלאומית של משרד האנרגיה בצפון-מערב האוקיינוס ​​השקט רוצים להגן על הגוף מפני וירוסים רבים. הרעיון הוא לחזק את הגנות הגוף מפני פולשים מרובים במכה אחת, לא לעצור רק את האיום שבידיו.

"וירוס משגשג על ידי השתלטות על המנגנון הסלולרי של המארח שלו, חוטף תהליכים נורמליים כדי ליצור עותקים של עצמו", אמר ג'ון מלכיור, ביוכימאי ומחבר מקביל של מאמר מ-12 בספטמבר ב-Journal of Proteome Research. "אנחנו רוצים לזהות ולאחר מכן לחזק את הקומפלקסים המולקולריים הרגישים לווירוסים פולשים רבים – לעצור וירוסים לפני שתהיה להם הזדמנות להשתלט על התא.

במקום ללכת אחרי הנגיף עצמו, אנחנו מתמרנים את נקודות הבקרה בתא כדי להילחם בנגיף".

ג'ון מלכיור, ביוכימאי

הווירולוגית איימי סימס, המחברת המשותפת למחקר, אמרה שהגישה היא דרך חדשה להילחם בסוגים רבים של נגיף קורונה, מאלה הגורמים לרוב לתסמינים קלים כמו הצטננות ועד לאלו הגורמים למחלות קשות כמו COVID-19 ו-ARDS (תסמונת מצוקה נשימתית חריפה).

"גישה זו מציעה מסלול לשימוש בתרופה אחת כדי לעצור סוגים רבים של וירוסים", אמר סימס. "כאשר אתה ממקד רק את הנגיף, הוא יכול לייצר זנים שנמלטים בקלות מתרופות אנטי-ויראליות. אבל על ידי מיקוד לפונקציות מפתח בתא המארח שהנגיף צריך לשכפל, ועל ידי כיבוי פונקציות המארח הללו, אנו מקווים לחסל את נתיב הבריחה שרוב הנגיפים משתמשים בהם כדי לגרום למחלות."

מלכיאור, סימס ועמיתיו סיגלו טכניקה חדשה יותר המציינת חלבונים שהקונפורמציה שלהם, או צורתם, השתנתה. במחקר הנוכחי הם בחנו תאים אנושיים שנדבקו ב-HCoV-229E, וירוס הגורם להצטננות.

הטכניקה, המכונה ספקטרומטריית מסה מוגבלת מבוססת פרוטאוליזה או LiP-MS, קובעת לא רק את השינויים בשפע של אלפי חלבונים שונים הנמצאים בדגימה, אלא גם אילו חלבונים שינו צורה. עבור חלבון, צורה היא הכל, קובעת את תפקידו ומווסתת עם אילו שותפים מולקולריים הוא יכול לקיים אינטראקציה ומתי.

מיקוד מולקולות כדי לעצור מספר וירוסים

צוות PNNL זיהה שמונה מטרות של הנגיף, כולל שני מכלולים מולקולריים שהם נקודות בקרה מרכזיות המעורבות בעיבוד RNA. בשני המקרים, הנגיף גוזל את התפקוד הרגיל בתא ולאחר מכן משתלט על המנגנון הסלולרי כדי ליצור עותקים נוספים של עצמו. הצוות הראה כי על ידי חסימת הנגיף מאינטראקציה עם אותם מכלולים מולקולריים, פחתה יכולתו של הנגיף להשתכפל בתאי הריאה האנושיים שבהם הוא משגשג בדרך כלל.

יעד מולקולרי אחד הוא Nop-56, שנותן חותמת כימית של אישור לתת לגוף לדעת שגדיל נתון של RNA הוא לגיטימי. עם האישור הכימי הזה ביד, יחידה תאית המכונה הריבוזום מייצרת את תוצר החלבון של הגדיל. כאשר נגיף ההצטננות חוטף את Nop-56, RNA אנושי מושמד, חלבונים נורמליים אינם נוצרים – ובמקום זאת מאושרים חלבונים ויראליים נוכלים.

קומפלקס ה-spliceosome C הוא מטרה חשובה נוספת. המולקולה מסייעת לתאים לערוך גדילי RNA על ידי הסרת אזורים לא חיוניים בתוך RNA. כאשר הנגיף מנהל את המכלול המולקולרי, הוא שוב מסיט את הגוף מייצור החלבונים הרגילים שלו ובמקום זאת מייצר חלבונים משלו שממשיכים לפגוע במארח.

דמיינו מפעל רחפנים במדינה שנמצאת במלחמה, המוציא מוצרים כדי להגן על עצמו. תארו לעצמכם שפולש זר משתלט על המפעל, עוצר את הייצור ואז משתמש במפעל כדי להמציא מל"טים משלו המשמשים לתקוף את מדינת הבית. זה דומה למה שקורה כאשר וירוס פולש לאדם.

"אנו מקווים שהעבודה שלנו מספקת רשימה של יעדים מולקולריים נפוצים שמציבים את הבסיס לפיתוח תרופות שיכולות לחסום לא רק וירוס אחד אלא הרבה וירוסים שגורמים למחלות", אמר סניגדה סרקר, עמית פוסט-דוקטורט ומחבר ראשון של המאמר.

"וירוסים יכולים לעבור מוטציה במהירות, וזה מהווה בעיה כאשר ממקדים ישירות לוירוס", הוסיפה. "המכשול הזה יוסר אם אתה מכוון לחלבונים שנגיפים רבים מסתמכים עליהם במארח."

כעת, צוות PNNL בוחן תרכובות קיימות שהוכחו על ידי מדענים מאוניברסיטת Oregon Health & Science כבעלי פוטנציאל אנטי-ויראלי. הצוות גם משתמש בבינה מלאכותית כדי לזהות במהירות תרכובות שעלולות להשפיע על המטרות המולקולריות שהטכנולוגיה שלו זיהתה.

העבודה מומנה על ידי יוזמת Predictive Phenomics של PNNL, מאמץ להבין כיצד גורמים מעבר לקוד הגנטי קובעים את התכונות של אנשים, צמחים וכל היצורים החיים. המחקר טומן בחובו הבטחה לביו-כלכלה, בריאות האדם ותחומים אחרים. הבנת הצעדים המולקולריים המעורבים כאשר הסביבה משתנה – כגון כאשר מתרחש זיהום ויראלי – ולאחר מכן חיזוי התוצאות מהשינויים הללו היא לב ליבה של היוזמה.

בנוסף למלכיור, סרקאר וסימס, המחברים כוללים את סונג פנג, יו מיטשל, מדלין ברגר, טונג ג'אנג, אייזק אטאה, צ'לסי האצ'ינסון-באנץ', ויקטוריה פרוזפאס, קריסטין אינגברכט וסטפני קינג.