מדענים בבית החולים לחקר ילדים בסנט ג'וד ובמכון לסרטן דנה-פרבר מדווחים היום על זיהוי גישה חדשה לטיפול משולב לטיפול בלוקמיה מיאלואידית חריפה לילדים (AML). טיפול סטנדרטי אינו יעיל לרוב כנגד AML, סרטן הנפוץ שוב עם פרוגנוזה לקויה, במיוחד כאשר המחלה מונעת על ידי חלבוני היתוך הכוללים NUP98. החוקרים תיעדו כיצד פיוז'ונים אלה מניעים מחלות, ומגלים קומפלקס חלבון הנדרש לביטוי גנים המקדמים סרטן. כאשר הם מיקדו את המתחם בלבד או בשילוב עם תרופה אחרת נגד סרטן, ההישרדות גדלה משמעותית במערכות מודל AML. הממצאים פורסמו אתמול ב גילוי סרטןכתב העת של האיגוד האמריקני לחקר סרטן.
עשינו התקדמות משמעותית בהבנתנו את הלוקמיה הקשה לטיפול. השתמשנו בידע זה כדי לספק רציונל קליני חזק כדי לנסות גישה משולבת זו שהייתה לה תוצאות בולטות. "
צ'רלס מוליגן, MBB
המדענים שילבו תרופה המפסיקה את מנין, חלבון המעורב בבקרת ביטוי גנים לויקמי, עם כזו שממוקדת לאצטילטרנספרזות Moz/Kat6a ו- HBO1/Kat7, המתחם שמצאו מקיים אינטראקציה עם פיוז'ן Nup98. התרופה הממוקדת למתחם לבדה הגבירה מאוד את ההישרדות במודלים של עכברים הנגזרים מהמטופלים, אך לטיפול המשולב הייתה השפעה גדולה עוד יותר.
"מצאנו כי המתחם הזה ניתן לכוון עם מעכב שמקיים אינטראקציה באופן סינרגטי עם עיכוב מנין, אפילו במחלה שנחשבה", אמר מוליגן. "עם תוצאות מעודדות כאלה, יש להעריך את השילוב הזה קלינית, במיוחד בקרב חולים שהסרטן שלהם עמיד בפני עיכוב MENIN."
זיהוי פגיעות מורכבת ב- AML בילדות
מציאת פגיעויות ב- AML לילדים המונע על ידי Fusions NUP98 הייתה מאתגרת. אונקופרוטאין פיוז'ן כולל זוג חלבונים מתמזגים, בדרך כלל בגלל סידור מחדש כרומוזומלי, ולעתים קרובות נותן לתפקודים החדשים ההיברידיים שיכולים לקדם גנים לנהיגה בסרטן. מכיוון ששני החלבונים המקוריים עדיין קיימים בגוף ועשויים להיות בעלי פונקציות חיוניות, מיקודם ישירות עלול לגרום לתופעות לוואי שליליות. מדענים חיפשו דרך לעקיפת הבעיה, ומכוונים לחלבונים שהמיזורים מתקשרים איתם במקום.
מחקרים קודמים מצאו כי מיקוד למנין, מולקולה בה משתמשים במיזוג NUP98 לקידום אונקוגנים, מועיל – אך לא מרפא – בלוקמיה המוסמכת על ידי NUP98. לפיכך, החוקרים בדקו באופן שיטתי חלבונים המתקשרים עם פיוז'ן NUP98 ו- DNA במודלים של AML כדי למצוא פגיעות נוספת. לאחר שזיהו את החלבונים האינטראקציה עם חלבוני היתוך NUP98, הם השתמשו בעריכת גנום כדי להפעיל כל גן ולקבוע באילו הסרטן תלוי. במקרה זה, הם זיהו את Moz/Kat6a ו- Hbo1/Kat7, המסייעים ליצור קומפלקס המפעיל ביטוי גנים פרו-סרטן.
"מצאנו כי פיוז'ן NUP98 מניע את לוקמיה על ידי הרכבת חלבונים אלה במתחם כדי להפעיל את הביטוי של גנים שהופכים תאים נורמליים לתאי לוקמיה," אמר מוליגן. "הראינו שמעכבים אלה יכולים לעצור את הרכבת המתג, ולמנוע הפעלה של גנים אלה לנהיגה בסרטן, מה שעשוי להיות פגיעות טיפולית חדשה ב- AML."
מחברים ומימון
המחברים הראשונים של המחקר הם ניקול מיכמראויזן, סנט ג'וד ואמילי הייקמפ, המכון לסרטן דנה-פרבר. המחבר הנוסף לתאם משותף של המחקר הוא סקוט ארמסטרונג, המכון לסרטן דנה-פרבר. The study's other authors are Ilaria Iacobucci, Masayuki Umeda, Bright Arthur, Vibhor Mishra, Chun Shik Park, Danika Di Giacomo, Ryan Hiltenbrand, Qingsong Gao, Sandi Radko-Juettner, Josi Lott, Pradyuamna Baviskar, Pablo Portola, Aurelie Claquin, David Baggett, Bappaditya Chandra, Ali Khalighifar, Hongling Huang, Peipei Zhou, Lingyun Long, Hao Shi, Yu Sun, Huiyun Wu, Stanley Pounds, Laura Janke, Richard Kriwacki, Hongbo Chi ו- Jeffery Klco, St. Jude; סינתיה מרטוצ'י, ורשה סובראמניאם, צ'רלי האטון ודניאלה וונגה, המכון לסרטן דנה-פרבר; Evangelia Papachristou, Chandra Chilamakuri ו- Clive D'Santos, אוניברסיטת קיימברידג '; פרנסיסקה ויטורינו, ג'ואנה גונגורה ובנג'מין גרסיה, אוניברסיטת וושינגטון בסנט לואיס; ואלכס קנטיס, מרכז הסרטן של סלואן קטרינג זיכרון.
המחקר נתמך על ידי מענקים מהמכון הלאומי לסרטן (P30CA021765, P30CA06516, P30CA008748, U54CA243124, R01CA259273, P01CA069696, R01CA246612, R01CA204, F01CA06696, R01CA246612, R01631, R0163, R01616, R016316, R016, K99CA283256, K08CA279891, T32CA236748, R35CA197695 ו- R35CA253188), קרן הבורו של בורו (פרס הקריירה, "הקריירה", "קירור", "הקונטלי", "הקונטור", מלגה, יונדאי הופ על גלגלים, הקרן לחקר סרטן הילדים, קרן צ'ארלס ה.
